The matricellular protein CCN1 induces fibroblast senescence and restricts fibrosis in cutaneous wound healing.
The matricellular protein CCN1 induces fibroblast senescence and restricts fibrosis in cutaneous wound healing.
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DOI：
10.1038/ncb2070
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发表时间：
2010-07
影响因子：
21.3
通讯作者：
Lau, Lester F.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jun, Joon-Il;Lau, Lester F.
细胞衰老被认为是一种肿瘤抑制机制；然而，其对其他病理状况的作用尚未被充分了解。我们发现，在伤口修复部位动态表达的基质细胞蛋白CCN1/CYR61能够通过其细胞黏附受体——整合素α6β1和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖诱导成纤维细胞衰老。CCN1诱导DNA损伤反应和p53激活，并激活RAC1 - NOX1复合物以诱导活性氧（ROS）产生以及ROS依赖的p16INK4a/pRb通路激活，从而导致衰老以及抗纤维化基因的伴随表达。衰老的成纤维细胞在愈合的皮肤伤口的肉芽组织中积累，并在野生型小鼠中表达抗纤维化基因。在表达衰老缺陷型CCN1突变体的敲入小鼠中，这些过程消失，导致纤维化加剧。在伤口局部应用CCN1蛋白可逆转这些缺陷。因此，成纤维细胞衰老是皮肤损伤中一种依赖于CCN1的伤口愈合反应，在组织修复过程中起到抑制纤维化的作用。
Cellular senescence is a recognised mechanism of tumor suppression; however, its contribution to other pathologies is not well understood. We show that the matricellular protein CCN1/CYR61, which is dynamically expressed at sites of wound repair, can induce fibroblast senescence through its cell adhesion receptors, integrin α6β1 and heparan sulfate proteoglycans. CCN1 induces DNA damage response and p53 activation, and activates the RAC1-NOX1 complex to induce reactive oxygen species (ROS) generation and ROS-dependent activation of the p16INK4a/pRb pathway, leading to senescence and concomitant expression of antifibrotic genes. Senescent fibroblasts accumulate in granulation tissues of healing cutaneous wounds and express antifibrotic genes in wild type mice. These processes are obliterated in knockin mice that express a senescence-defective CCN1 mutant, resulting in exacerbated fibrosis. Topical application of CCN1 protein to wounds reverses these defects. Thus, fibroblast senescence is a CCN1-dependent wound healing response in cutaneous injury, functioning to curb fibrosis during tissue repair.
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影响因子：
4.8
作者：
Chen, CC;Mo, FE;Lau, LF
通讯作者：
Lau, LF
影响因子：
4.8
作者：
Chen, CC;Chen, NY;Lau, LF
通讯作者：
Lau, LF
影响因子：
7.7
作者：
Augert, Arnaud;Payre, Christine;Bernard, David
通讯作者：
Bernard, David
DOI：
10.1073/pnas.95.11.6355
发表时间：
1998-05-26
影响因子：
11.1
作者：
Babic, AM;Kireeva, ML;Lau, LF
通讯作者：
Lau, LF
DOI：
10.1158/1541-7786.mcr-09-0017
发表时间：
2009-07
期刊：
Molecular cancer research : MCR
影响因子：
--
作者：
Franzen CA;Chen CC;Todorović V;Juric V;Monzon RI;Lau LF
通讯作者：
Lau LF