Regulation of STAT3 and NF-κB activations by S-nitrosylation in multiple myeloma.
Regulation of STAT3 and NF-κB activations by S-nitrosylation in multiple myeloma.
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DOI：
10.1016/j.freeradbiomed.2017.02.039
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发表时间：
2017-05
影响因子：
7.4
通讯作者：
Won JS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kim J;Choi S;Saxena N;Singh AK;Singh I;Won JS
许多报告表明 STAT3 和 NF-κB 的异常激活可促进多发性骨髓瘤 (MM) 细胞的存活和增殖。在本报告中，我们证明合成的 S-亚硝基硫醇化合物 S-亚硝基-N-乙酰半胱氨酸 (SNAC) 通过 S-亚硝基化依赖性抑制 STAT3 和 NF-κB 来抑制多种 MM 细胞的增殖和存活。在人 MM 细胞（例如 U266、H929 和 IM-9 细胞）中，SNAC 处理增加了 STAT3 和 NF-κB 的 S-亚硝基化并抑制了它们的活性。因此，SNAC 处理导致 MM 细胞周期停滞在 G1/S 检查点并抑制其增殖。 SNAC还降低细胞存活因子的表达并增加半胱天冬酶的活性，从而增加MM细胞对MM化疗剂美法仑的敏感性。在 U266 异种移植小鼠中，SNAC 治疗降低了 STAT3 的活性，减少了骨髓中人 CD138 阳性细胞（U266 细胞）的生长，还减少了其血清中人 IgE 的产生。总而言之，这些数据记录了 S-亚硝基化通过抑制 STAT3 和 NF-κB 通路介导的 MM 细胞增殖和细胞存活抑制及其在 MM 动物模型中的功效。
Numerous reports suggest that aberrant activations of STAT3 and NF-κB promote survival and proliferation of multiple myeloma (MM) cells. In the present report, we demonstrate that a synthetic S-nitrosothiol compound, S-nitroso-N-acetylcysteine (SNAC), inhibits proliferation and survival of multiple MM cells via S-nitrosylation-dependent inhibition of STAT3 and NF-κB. In human MM cells (e.g. U266, H929, and IM-9 cells), SNAC treatment increased S-nitrosylation of STAT3 and NF-κB and inhibited their activities. Consequently, SNAC treatment resulted in MM cell cycle arrest at G1/S check point and inhibited their proliferation. SNAC also decreased the expression of cell survival factors and increased the activities of caspases, thus increased sensitivity of MM cells to melphalan, a chemotherapeutic agent for MM. In U266 xenografted mice, SNAC treatment decreased the activity of STAT3 and reduced the growth of human CD138 positive cells (U266 cells) in the bone marrow and also reduced their production of human IgE into the serum. Taken together, these data document the S-nitrosylation mediated inhibition of MM cell proliferation and cell survival via inhibition of STAT3 and NF-κB pathways and its efficacy in animal model of MM.
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