Selective killing of p53-deficient cancer cells by SP600125.
Selective killing of p53-deficient cancer cells by SP600125.
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DOI：
10.1002/emmm.201200228
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发表时间：
2012-06
影响因子：
11.1
通讯作者：
Kroemer, Guido
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jemaa, Mohamed;Vitale, Ilio;Kepp, Oliver;Berardinelli, Francesco;Galluzzi, Lorenzo;Senovilla, Laura;Marino, Guillermo;Malik, Shoaib Ahmad;Rello-Varona, Santiago;Lissa, Delphine;Antoccia, Antonio;Tailler, Maximilien;Schlemmer, Frederic;Harper, Francis;Pierron, Gerard;Castedo, Maria;Kroemer, Guido
p53的遗传或功能失活在人类癌症中非常普遍。使用基于荧光TP 53 +/+和TP 53 −/−人结肠癌细胞的高含量视频显微镜，我们发现SP 600125，一种广谱丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，在体外比p53-熟练的对应物更有效地杀死p53缺陷细胞。在体内，在携带p53缺陷和p53活性的人异种移植物的小鼠中获得了类似的观察结果。这种优先的细胞毒性可以归因于p53缺陷型细胞响应于SP 600125而经历细胞周期停滞的失败。用SP 600125处理的TP 53 −/−（但不是TP 53 +/+）细胞在有丝分裂流产后变成多倍体，并逐渐死于线粒体凋亡。有丝分裂激酶MPS 1的SP 600125抗性变体在TP 53 −/−细胞中的表达减少了SP 600125诱导的多倍化。因此，通过靶向MPS 1，SP 600125触发了TP 53 −/−细胞无法维持的多倍化程序，导致有丝分裂灾难的激活，这是一种消除有丝分裂无能力细胞的肿瘤抑制机制。
The genetic or functional inactivation of p53 is highly prevalent in human cancers. Using high-content videomicroscopy based on fluorescent TP53+/+ and TP53−/− human colon carcinoma cells, we discovered that SP600125, a broad-spectrum serine/threonine kinase inhibitor, kills p53-deficient cells more efficiently than their p53-proficient counterparts, in vitro. Similar observations were obtained in vivo, in mice carrying p53-deficient and -proficient human xenografts. Such a preferential cytotoxicity could be attributed to the failure of p53-deficient cells to undergo cell cycle arrest in response to SP600125. TP53−/− (but not TP53+/+) cells treated with SP600125 became polyploid upon mitotic abortion and progressively succumbed to mitochondrial apoptosis. The expression of an SP600125-resistant variant of the mitotic kinase MPS1 in TP53−/− cells reduced SP600125-induced polyploidization. Thus, by targeting MPS1, SP600125 triggers a polyploidization program that cannot be sustained by TP53−/− cells, resulting in the activation of mitotic catastrophe, an oncosuppressive mechanism for the eradication of mitosis-incompetent cells.
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DOI：
10.1073/pnas.251194298
发表时间：
2001-11-20
影响因子：
11.1
作者：
Bennett, BL;Sasaki, DT;Anderson, DW
通讯作者：
Anderson, DW
影响因子：
2.2
作者：
Castedo, M;Ferri, K;Kroemer, G
通讯作者：
Kroemer, G
影响因子：
64.8
作者：
Green, Douglas R.;Kroemer, Guido
通讯作者：
Kroemer, Guido
影响因子：
8
作者：
Kim, J. A.;Lee, J.;Margolis, R. L.;Fotedar, R.
通讯作者：
Fotedar, R.
影响因子：
8
作者：
Finkin, S.;Aylon, Y.;Shaulian, E.
通讯作者：
Shaulian, E.