Hepatic glucuronidation of 4-tert-octylphenol in humans: inter-individual variability and responsible UDP-glucuronosyltransferase isoforms
Hepatic glucuronidation of 4-tert-octylphenol in humans: inter-individual variability and responsible UDP-glucuronosyltransferase isoforms
复制标题
人类 4-叔辛基苯酚的肝脏葡萄糖醛酸化：个体间变异和负责的 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶亚型
DOI：
10.1007/s00204-017-1982-1
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发表时间：
2017
影响因子：
6.1
通讯作者：
Hanioka N.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Isobe T.;Ohkawara S.;Tanaka-Kagawa T.;Jinno H.;Hanioka N.
4-叔辛基苯酚 (4-tOP) 是一种内分泌干扰化学物质。它在人体中主要被UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）代谢为葡萄糖醛酸苷。本研究的目的是评估 UGT 同工型在人类肝脏 4-tOP 葡萄糖醛酸化中的个体间差异及其可能的作用。在广泛的底物浓度下评估了人类肝微粒体和重组 UGT 中的 4-tOP 葡萄糖醛酸化活性，并分析了动力学。还进行了合并的和个体的人肝微粒体中 4-tOP 和双氯芬酸或 4-羟基联苯活性之间的相关性分析。低型的典型 CLint 值为 17.8 mL/min/mg 蛋白质，中型为 25.2 mL/min/mg 蛋白质，高型为 47.7 mL/min/mg 蛋白质。在检测的重组 UGT（13 种亚型）中，UGT2B7 和 UGT2B15 催化 4-tOP 葡萄糖醛酸化的活性最强。尽管 UGT2B7 和 UGT2B15 的 Km 值相似（分别为 0.36 和 0.42 µM），但 UGT2B7 的 CLint 值（6.83 mL/min/mg 蛋白质）> UGT2B15（2.35 mL/min/mg 蛋白质）。 4-tOP 和双氯芬酸（UGT2B7 探针）或 4-羟基联苯（UGT2B15 探针）的葡萄糖醛酸化活性之间观察到强相关性，Spearman 相关系数 (rs) 值为 0.79–0.88。这些发现表明，人类中的 4-tOP 葡萄糖醛酸化主要由肝脏 UGT2B7 和 UGT2B15 催化，并表明这些 UGT 亚型在 4-tOP 解毒中发挥重要和特征性的作用。
4-tert-Octylphenol (4-tOP) is an endocrine-disrupting chemical. It is mainly metabolized into glucuronide by UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzymes in humans. The purpose of this study was to assess inter-individual variability in and the possible roles of UGT isoforms in hepatic 4-tOP glucuronidation in the humans. 4-tOP glucuronidation activities in the liver microsomes and recombinant UGTs of humans were assessed at broad substrate concentrations, and kinetics were analyzed. Correlation analyses between 4-tOP and diclofenac or 4-hydroxybiphenyl activities in pooled and individual human liver microsomes were also performed. Typical CLintvalues were 17.8 mL/min/mg protein for the low type, 25.2 mL/min/mg protein for the medium type, and 47.7 mL/min/mg protein for the high type. Among the recombinant UGTs (13 isoforms) examined, UGT2B7 and UGT2B15 were the most active of catalyzing 4-tOP glucuronidation. Although theKmvalues of UGT2B7 and UGT2B15 were similar (0.36 and 0.42 µM, respectively), the CLintvalue of UGT2B7 (6.83 mL/min/mg protein) >UGT2B15 (2.35 mL/min/mg protein). Strong correlations were observed between the glucuronidation activities of 4-tOP and diclofenac (a probe for UGT2B7) or 4-hydroxybiphenyl (a probe for UGT2B15) with 0.79–0.88 of Spearman correlation coefficient (rs) values. These findings demonstrate that 4-tOP glucuronidation in humans is mainly catalyzed by hepatic UGT2B7 and UGT2B15, and suggest that these UGT isoforms play important and characteristic roles in the detoxification of 4-tOP.
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