A novel inhibitor of the alternative pathway of complement reverses inflammation and bone destruction in experimental arthritis.
A novel inhibitor of the alternative pathway of complement reverses inflammation and bone destruction in experimental arthritis.
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DOI：
10.1084/jem.20070432
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发表时间：
2007-06-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
van Lookeren Campagne M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Katschke KJ Jr;Helmy KY;Steffek M;Xi H;Yin J;Lee WP;Gribling P;Barck KH;Carano RA;Taylor RE;Rangell L;Diehl L;Hass PE;Wiesmann C;van Lookeren Campagne M
补体是先天性和适应性免疫反应的重要组成部分，但通过激活三种补体途径（经典、替代和凝集素）中的每一种产生的补体分裂产物均可引起炎症和组织破坏。以前的研究表明，补体激活通过替代，但不是经典的，途径是需要启动抗体诱导的关节炎小鼠，但目前还不清楚，如果替代途径（AP）在建立的疾病中发挥作用。以前，我们已经表明，免疫球蛋白超家族的人补体受体（CRIg）是补体AP的选择性抑制剂。在这里，我们提出了小鼠CRIg的晶体结构，并使用突变体，提供证据表明抑制AP的结构要求在人类和小鼠中是保守的。CRIg的可溶性形式通过抑制关节中补体的AP来逆转两种实验性关节炎模型中的炎症和骨丢失。我们的数据表明，补体AP不仅是疾病诱导所必需的，而且是疾病进展所必需的。因此，CRIg的细胞外结构域提供了一种新的工具来研究抑制补体AP在已建立的疾病中的作用，并构成了对单一补体途径具有选择性的有前景的治疗剂。
Complement is an important component of the innate and adaptive immune response, yet complement split products generated through activation of each of the three complement pathways (classical, alternative, and lectin) can cause inflammation and tissue destruction. Previous studies have shown that complement activation through the alternative, but not classical, pathway is required to initiate antibody-induced arthritis in mice, but it is unclear if the alternative pathway (AP) plays a role in established disease. Previously, we have shown that human complement receptor of the immunoglobulin superfamily (CRIg) is a selective inhibitor of the AP of complement. Here, we present the crystal structure of murine CRIg and, using mutants, provide evidence that the structural requirements for inhibition of the AP are conserved in human and mouse. A soluble form of CRIg reversed inflammation and bone loss in two experimental models of arthritis by inhibiting the AP of complement in the joint. Our data indicate that the AP of complement is not only required for disease induction, but also disease progression. The extracellular domain of CRIg thus provides a novel tool to study the effects of inhibiting the AP of complement in established disease and constitutes a promising therapeutic with selectivity for a single complement pathway.
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影响因子：
4.4
作者：
Kagari, T;Doi, H;Shimozato, T
通讯作者：
Shimozato, T
DOI：
10.1084/jem.175.6.1547
发表时间：
1992-06-01
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Oglesby TJ;Allen CJ;Liszewski MK;White DJ;Atkinson JP
通讯作者：
Atkinson JP
影响因子：
--
作者：
Joosten, LAB;Lubberts, E;vandenBerg, WB
通讯作者：
vandenBerg, WB
影响因子：
--
作者：
Barck, KH;Lee, WP;Carano, RAD
通讯作者：
Carano, RAD
影响因子：
4.4
作者：
Hietala, MA;Jonsson, IM;Pekna, M
通讯作者：
Pekna, M