CYLD regulates RhoA activity by modulating LARG ubiquitination.
CYLD regulates RhoA activity by modulating LARG ubiquitination.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0055833
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Liu M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang Y;Sun L;Tala;Gao J;Li D;Zhou J;Liu M
Rho 家族鸟苷三磷酸酶 (GTPase)，例如 RhoA、Cdc42 和 Rac1，在各种细胞过程中发挥着重要作用。 Rho 蛋白的激活由鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF) 催化，促进 GDP 与 GTP 的交换。调节 Rho 蛋白激活的精确机制尚不完全清楚。在此，我们证明 RhoA 活性受圆柱瘤病 (CYLD) 的调节，CYLD 是一种具有多种功能的去泛素酶。此外，我们发现 RhoA 介导的细胞骨架重排、染色体分离和细胞极化在 CYLD 耗尽的细胞中发生了改变。从机制上讲，CYLD 不与 RhoA 相互作用；相反，它与白血病相关的 RhoGEF (LARG) 相互作用并使其去泛素化。我们的数据进一步表明，CYLD 介导的 LARG 去泛素化增强了其刺激 RhoA 上 GDP/GTP 交换的能力。因此，这些数据将 LARG 确定为 CYLD 的新底物，并为 RhoA 激活的调节提供了新的见解。我们的结果还表明 LARG-RhoA 信号通路可能在多种 CYLD 介导的细胞事件中发挥作用。
Rho family guanosine triphosphatases (GTPases), such as RhoA, Cdc42, and Rac1, play a fundamental role in various cellular processes. The activation of Rho proteins is catalyzed by guanine nucleotide-exchange factors (GEFs), which promote the exchange of GDP for GTP. The precise mechanisms regulating the activation of Rho proteins are not fully understood. Herein, we demonstrate that RhoA activity is regulated by cylindromatosis (CYLD), a deubiquitinase harboring multiple functions. In addition, we find that RhoA-mediated cytoskeletal rearrangement, chromosome separation, and cell polarization are altered in CYLD-depleted cells. Mechanistically, CYLD does not interact with RhoA; instead, it interacts with and deubiquitinates leukemia-associated RhoGEF (LARG). Our data further show that CYLD-mediated deubiquitination of LARG enhances its ability to stimulate the GDP/GTP exchange on RhoA. These data thus identify LARG as a new substrate of CYLD and provide novel insights into the regulation of RhoA activation. Our results also suggest that the LARG-RhoA signaling pathway may play a role in diverse CYLD-mediated cellular events.
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