Optimization of N-benzyl-benzoxazol-2-ones as receptor antagonists of macrophage migration inhibitory factor (MIF).
Optimization of N-benzyl-benzoxazol-2-ones as receptor antagonists of macrophage migration inhibitory factor (MIF).
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DOI：
10.1016/j.bmcl.2010.07.129
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发表时间：
2010-10-01
影响因子：
2.7
通讯作者：
Jorgensen, William L.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hare, Alissa A.;Leng, Lin;Gandavadi, Sunilkumar;Du, Xin;Cournia, Zoe;Bucala, Richard;Jorgensen, William L.
细胞因子MIF通过与跨膜受体CD74结合而启动的途径参与炎症和细胞增殖。MIF也表现出酮烯醇互变酶活性，这在哺乳动物中被认为是退化的。从1 μ m的虚拟筛选开始，取代苯并恶唑-2- 1被发现为拮抗剂，在变异体酶分析中IC50值低至7.5 nM，在MIF-CD74结合实验中IC50值低至80 nM。对其中一种强效抑制剂的进一步研究表明，它不是MIF的共价抑制剂，并且可以减弱人滑膜成纤维细胞中MIF依赖性ERK1/2磷酸化。
The cytokine MIF is involved in inflammation and cell proliferation via pathways initiated by its binding to the transmembrane receptor CD74. MIF also exhibits keto-enol tautomerase activity, believed to be vestigial in mammals. Starting from a 1-μM hit from virtual screening, substituted benzoxazol-2-ones have been discovered as antagonists with IC50 values as low as 7.5 nM in a tautomerase assay and 80 nM in a MIF-CD74 binding assay. Additional studies for one of the potent inhibitors demonstrated that it is not a covalent inhibitor of MIF and that it attenuates MIF-dependent ERK1/2 phosphorylation in human synovial fibroblasts.
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