Bub1 kinase activity drives error correction and mitotic checkpoint control but not tumor suppression.
Bub1 kinase activity drives error correction and mitotic checkpoint control but not tumor suppression.
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DOI：
10.1083/jcb.201205115
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发表时间：
2012-12-10
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
van Deursen JM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ricke RM;Jeganathan KB;Malureanu L;Harrison AM;van Deursen JM
表达缺乏激酶活性的Bub1的小鼠增加了染色体分离错误和非整倍性，但没有增加对肿瘤的易感性。有丝分裂检查点蛋白Bub1对于胚胎发生和增殖细胞的存活是必不可少的，并且从其正常表达水平的双向偏离导致小鼠中的染色体错误分离、非整倍性和癌症易感性。为了在模块化水平上深入了解这种关键的有丝分裂调节因子的生理意义，我们使用敲入基因靶向方法产生了缺乏激酶活性的Bub1突变小鼠，该方法保留了正常的蛋白质丰度。在本文中，我们发现，Bub1激酶活性集成了连接错误校正和有丝分裂检查点信号通过控制极光B激酶的定位和活性，通过磷酸化组蛋白H2A在苏氨酸121。引人注目的是，尽管大量的染色体分离错误和非整倍化，缺乏Bub1激酶活性的小鼠并没有表现出对自发或致癌物诱导的肿瘤发生的易感性增加。这些发现提供了一个独特的例子，一个模块化的有丝分裂活动编排两个不同的网络，防止整个染色体的不稳定性，并揭示了不同的非整倍体引起的Bub1缺陷在肿瘤抑制的差异重要性。
Mice expressing a version of Bub1 that lacks kinase activity have increased chromosome segregation errors and aneuploidy but not increased susceptibility to tumors. The mitotic checkpoint protein Bub1 is essential for embryogenesis and survival of proliferating cells, and bidirectional deviations from its normal level of expression cause chromosome missegregation, aneuploidy, and cancer predisposition in mice. To provide insight into the physiological significance of this critical mitotic regulator at a modular level, we generated Bub1 mutant mice that lack kinase activity using a knockin gene-targeting approach that preserves normal protein abundance. In this paper, we uncover that Bub1 kinase activity integrates attachment error correction and mitotic checkpoint signaling by controlling the localization and activity of Aurora B kinase through phosphorylation of histone H2A at threonine 121. Strikingly, despite substantial chromosome segregation errors and aneuploidization, mice deficient for Bub1 kinase activity do not exhibit increased susceptibility to spontaneous or carcinogen-induced tumorigenesis. These findings provide a unique example of a modular mitotic activity orchestrating two distinct networks that safeguard against whole chromosome instability and reveal the differential importance of distinct aneuploidy-causing Bub1 defects in tumor suppression.
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DOI：
10.1038/nrm2718
发表时间：
2009-07
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1083/jcb.200706015
发表时间：
2007-10-22
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Jeganathan K;Malureanu L;Baker DJ;Abraham SC;van Deursen JM
通讯作者：
van Deursen JM
DOI：
10.1083/jcb.200507081
发表时间：
2006-02-13
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Baker DJ;Jeganathan KB;Malureanu L;Perez-Terzic C;Terzic A;van Deursen JM
通讯作者：
van Deursen JM
小分子黄质蛋白揭示了Aurora B在校正动型微管附着和维持纺锤体组装检查点方面的作用。
DOI：
10.1083/jcb.200208092
发表时间：
2003-04-28
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Hauf S;Cole RW;LaTerra S;Zimmer C;Schnapp G;Walter R;Heckel A;van Meel J;Rieder CL;Peters JM
通讯作者：
Peters JM
DOI：
10.1016/j.str.2008.10.015
发表时间：
2009-01-14
期刊：
Structure (London, England : 1993)
影响因子：
--
作者：
Bolanos-Garcia VM;Kiyomitsu T;D'Arcy S;Chirgadze DY;Grossmann JG;Matak-Vinkovic D;Venkitaraman AR;Yanagida M;Robinson CV;Blundell TL
通讯作者：
Blundell TL