Modified carbazoles destabilize microtubules and kill glioblastoma multiform cells.
Modified carbazoles destabilize microtubules and kill glioblastoma multiform cells.
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DOI：
10.1016/j.ejmech.2018.09.026
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发表时间：
2018-11-05
影响因子：
6.7
通讯作者：
Stella N
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Diaz P;Horne E;Xu C;Hamel E;Wagenbach M;Petrov RR;Uhlenbruck B;Haas B;Hothi P;Wordeman L;Gussio R;Stella N
靶向微管（MT）的小分子代表了治疗某些类型癌症（包括多形性胶质母细胞瘤（GBM））的有前途的疗法。我们合成了改性的咔唑，并评价了它们在培养的GBM细胞中的抗肿瘤活性。具有与咔唑的氮连接的乙基部分和与不同的联芳环连接的羰基部分的改性咔唑在人GBM细胞系和患者来源的GBM细胞中表现出显著不同的杀伤活性，IC 50值为67至> 10，000 nM。与微管蛋白和微管耦合的分子对接研究的改性咔唑的活性的措施表明，这些化合物结合到微管蛋白的秋水仙碱位点在一个独特的低相互作用空间，抑制微管蛋白组装。这里报道的改性咔唑代表了新的化学工具，可以更好地理解小分子如何破坏MT功能并杀死破坏性癌症，如GBM。
Small molecules that target microtubules (MTs) represent promising therapeutics to treat certain types of cancer, including glioblastoma multiform (GBM). We synthesized modified carbazoles and evaluated their antitumor activity in GBM cells in culture. Modified carbazoles with an ethyl moiety linked to the nitrogen of the carbazole and a carbonyl moiety linked to distinct biaromatic rings exhibited remarkably different killing activities in human GBM cell lines and patient-derived GBM cells, with IC50 values from 67 to > 10,000 nM. Measures of the activity of modified carbazoles with tubulin and microtubules coupled to molecular docking studies show that these compounds bind to the colchicine site of tubulin in a unique low interaction space that inhibits tubulin assembly. The modified carbazoles reported here represent novel chemical tools to better understand how small molecules disrupt MT functions and kill devastating cancers such as GBM.
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通讯作者：
Palti Y