Charting oncogenicity of genes and variants across lineages via multiplexed screens in teratomas.
Charting oncogenicity of genes and variants across lineages via multiplexed screens in teratomas.
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DOI：
10.1016/j.isci.2021.103149
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发表时间：
2021-10-22
期刊：
影响因子：
5.8
通讯作者：
Mali P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Parekh U;McDonald D;Dailamy A;Wu Y;Cordes T;Zhang K;Tipps A;Metallo C;Mali P
解构基因和变异体对增殖的组织特异性影响对于理解细胞转化和系统地选择癌症治疗方法至关重要。这需要可扩展的方法，用于多路遗传筛选，跟踪跨时间、跨谱系和合适的生态位中的适应性，因为生理线索影响功能差异。为此，我们提出了一种方法，将畸胎瘤中的单细胞癌症驱动程序筛选与通过连续畸胎瘤再注射的命中富集相结合，以同时筛选体内多个谱系的驱动程序。使用该系统，我们分析了51个癌症相关基因和变体的群体变化和谱系特异性富集，在两轮连续再注射中分析了跨越20个谱系的超过100，000个细胞。我们证实，c-MYC单独或与豆蔻酰化AKT 1组合，有效地驱动神经祖细胞谱系的增殖，证明恶性肿瘤的特征。此外，突变体MEK 1 S218 D/S222 D在间充质谱系如成纤维细胞中提供增殖优势。我们的方法为肿瘤发生的多谱系纵向研究提供了一个强大的平台。开发了跨多个谱系的癌症驱动基因的多重体内筛选对畸胎瘤分化、scRNA-seq读出和肿瘤连续注射c-MYC单独或与豆蔻酰化AKT 1驱动神经祖细胞增殖突变体MEK 1 S218 D/S222 D增强间充质谱系如成纤维细胞的适应性分子生物学;系统生物学;转录组学
Deconstructing tissue-specific effects of genes and variants on proliferation is critical to understanding cellular transformation and systematically selecting cancer therapeutics. This requires scalable methods for multiplexed genetic screens tracking fitness across time, across lineages, and in a suitable niche, since physiological cues influence functional differences. Towards this, we present an approach, coupling single-cell cancer driver screens in teratomas with hit enrichment by serial teratoma reinjection, to simultaneously screen drivers across multiple lineages in vivo. Using this system, we analyzed population shifts and lineage-specific enrichment for 51 cancer associated genes and variants, profiling over 100,000 cells spanning over 20 lineages, across two rounds of serial reinjection. We confirmed that c-MYC alone or combined with myristoylated AKT1 potently drives proliferation in progenitor neural lineages, demonstrating signatures of malignancy. Additionally, mutant MEK1S218D/S222D provides a proliferative advantage in mesenchymal lineages like fibroblasts. Our method provides a powerful platform for multi-lineage longitudinal study of oncogenesis. Developed multiplex in vivo screens of cancer driver genes across multiple lineages Couples teratoma differentiation, scRNA-seq readout and tumor serial injection c-MYC alone or with myristoylated AKT1 drives neural progenitor proliferation Mutant MEK1S218D/S222D enhances fitness of mesenchymal lineages like fibroblasts Molecular biology; Systems biology; Transcriptomics
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影响因子：
--
作者：
Barfeld SJ;Fazli L;Persson M;Marjavaara L;Urbanucci A;Kaukoniemi KM;Rennie PS;Ceder Y;Chabes A;Visakorpi T;Mills IG
通讯作者：
Mills IG
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
48
作者：
Bian S;Repic M;Guo Z;Kavirayani A;Burkard T;Bagley JA;Krauditsch C;Knoblich JA
通讯作者：
Knoblich JA
DOI：
10.1126/science.aao3130
发表时间：
2017-10-13
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Drost J;van Boxtel R;Blokzijl F;Mizutani T;Sasaki N;Sasselli V;de Ligt J;Behjati S;Grolleman JE;van Wezel T;Nik-Zainal S;Kuiper RP;Cuppen E;Clevers H
通讯作者：
Clevers H
DOI：
10.1007/978-1-4939-9236-2_14
发表时间：
2019-01-01
期刊：
HIGH-THROUGHPUT METABOLOMICS: METHODS AND PROTOCOLS
影响因子：
--
作者：
Cordes, Thekla;Metallo, Christian M.
通讯作者：
Metallo, Christian M.