Docosanoic acid conjugation to siRNA enables functional and safe delivery to skeletal and cardiac muscles.
Docosanoic acid conjugation to siRNA enables functional and safe delivery to skeletal and cardiac muscles.
复制标题
DOI：
10.1016/j.ymthe.2020.12.023
复制
发表时间：
2021-04-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Khvorova A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Biscans A;Caiazzi J;McHugh N;Hariharan V;Muhuri M;Khvorova A
寡核苷酸疗法有望治疗肌肉和心脏相关疾病。然而，跨肌肉组织连续内皮的寡核苷酸递送具有挑战性。在这里，我们证明，二十二烷酸 (DCA) 与小干扰 RNA (siRNA) 的结合能够在全身注射后在骨骼肌和心肌中实现高效（约注射剂量的 5%）、可持续（>1 个月）和无毒（100 mg/kg 无细胞因子诱导）的基因沉默。当设计以肌肉生长抑制素（肌肉生长调节基因）为目标时，siRNA 会在各种肌肉组织中诱导约 55% 的沉默，在心脏中诱导约 80% 的沉默，转化为 1 周内肌肉体积增加约 50%。我们的研究确定了基于 RNAi 的骨骼肌和心肌基因表达调节化合物，为功能基因组学研究和肌肉和心脏的治疗性基因调节铺平了道路。开发能够实现强大肌肉输送的 siRNA 平台是治疗肌肉相关疾病的下一个里程碑。比斯坎人等人。证明 DCA 缀合为在骨骼肌和心肌中传递高效且安全的治疗性 siRNA 奠定了基础，为应用 RNAi 技术治疗肌肉疾病奠定了基础。
Oligonucleotide therapeutics hold promise for the treatment of muscle- and heart-related diseases. However, oligonucleotide delivery across the continuous endothelium of muscle tissue is challenging. Here, we demonstrate that docosanoic acid (DCA) conjugation of small interfering RNAs (siRNAs) enables efficient (~5% of injected dose), sustainable (>1 month), and non-toxic (no cytokine induction at 100 mg/kg) gene silencing in both skeletal and cardiac muscles after systemic injection. When designed to target myostatin (muscle growth regulation gene), siRNAs induced ~55% silencing in various muscle tissues and 80% silencing in heart, translating into a ~50% increase in muscle volume within 1 week. Our study identifies compounds for RNAi-based modulation of gene expression in skeletal and cardiac muscles, paving the way for both functional genomics studies and therapeutic gene modulation in muscle and heart. Developing siRNA platforms that enable robust muscle delivery is the next milestone for the treatment of muscle-related diseases. Biscans et al. demonstrate that DCA conjugation provides a foundation for delivering efficient and safe therapeutic siRNAs in both skeletal and cardiac muscles, establishing a path toward applying RNAi technology for the treatment of muscle disorders.
登录
查看更多内容
影响因子：
3.9
作者：
Eckstein, F
通讯作者：
Eckstein, F
影响因子：
12.4
作者：
Hagstrom, JE;Hegge, J;Wolff, JA
通讯作者：
Wolff, JA
影响因子：
3.5
作者：
Gebski, BL;Mann, CJ;Wilton, SD
通讯作者：
Wilton, SD
影响因子：
14.9
作者：
Hassler MR;Turanov AA;Alterman JF;Haraszti RA;Coles AH;Osborn MF;Echeverria D;Nikan M;Salomon WE;Roux L;Godinho BMDC;Davis SM;Morrissey DV;Zamore PD;Karumanchi SA;Moore MJ;Aronin N;Khvorova A
通讯作者：
Khvorova A
影响因子：
3.7
作者：
Kawakami E;Kawai N;Kinouchi N;Mori H;Ohsawa Y;Ishimaru N;Sunada Y;Noji S;Tanaka E
通讯作者：
Tanaka E