ATP-competitive partial antagonists of the IRE1α RNase segregate outputs of the UPR.
ATP-competitive partial antagonists of the IRE1α RNase segregate outputs of the UPR.
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DOI：
10.1038/s41589-021-00852-0
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发表时间：
2021-11
影响因子：
14.8
通讯作者：
Maly DJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Feldman HC;Ghosh R;Auyeung VC;Mueller JL;Kim JH;Potter ZE;Vidadala VN;Perera BGK;Olivier A;Backes BJ;Zikherman J;Papa FR;Maly DJ
未折叠蛋白反应（UPR）稳态匹配内质网（ER）蛋白折叠能力细胞分泌的需要。但在高/慢性ER应激下，UPR触发细胞凋亡。ER跨膜激酶/核糖核酸内切酶（RNase）IRE 1 α的差异激活促进了这种二分法。我们以前发现IRE 1 α的RNase可以被ATP竞争性激酶抑制剂完全激活或失活。在这里，我们开发了激酶抑制剂--“PAIR's-IRE 1 α RNase的部分拮抗剂”，它在完全占据时部分拮抗IRE 1 α的RNase。生物化学和结构研究表明，PAIR通过中间置换IRE 1 α激酶结构域中的αC螺旋来促进部分RNA酶拮抗作用。在产生胰岛素的β细胞中，PAIR允许适应性XBP 1 mRNA剪接，同时抑制破坏性ER mRNA核酸内切降解和细胞凋亡。通过保留XBP 1 mRNA剪接，PAIR允许B淋巴细胞分化为产生免疫球蛋白的浆细胞。因此，通过PAIR结合的IRE 1 α实现的中间RNA酶抑制“最佳点”捕获了用于给该主UPR传感器/效应器下药的理想构象。
The unfolded protein response (UPR) homeostatically matches endoplasmic reticulum (ER) protein-folding capacity to cellular secretory needs. But under high/chronic ER stress, the UPR triggers apoptosis. This dichotomy is promoted by differential activation of the ER transmembrane kinase/endoribonuclease (RNase) IRE1α. We previously found that IRE1α’s RNase can be either fully activated or inactivated by ATP-competitive kinase inhibitors. Here we developed kinase inhibitors—’PAIR’s—Partial Antagonists of IRE1α RNase—that partially antagonize IRE1α’s RNase at full occupancy. Biochemical and structural studies show that PAIRs promote partial RNase antagonism by intermediately displacing the αC helix in IRE1α’s kinase domain. In insulin-producing β-cells, PAIRs permit adaptive XBP1 mRNA splicing, while quelling destructive ER mRNA endonucleolytic decay and apoptosis. By preserving XBP1 mRNA splicing, PAIRs allow B-lymphocytes to differentiate into immunoglobulin-producing plasma cells. Thus, an intermediate RNase-inhibitory “sweet spot”, achieved by PAIR-bound IRE1α captures a desirable conformation for drugging this master UPR sensor/effector.
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影响因子：
29
作者：
Lerner AG;Upton JP;Praveen PV;Ghosh R;Nakagawa Y;Igbaria A;Shen S;Nguyen V;Backes BJ;Heiman M;Heintz N;Greengard P;Hui S;Tang Q;Trusina A;Oakes SA;Papa FR
通讯作者：
Papa FR
影响因子：
14.8
作者：
Grandjean JMD;Madhavan A;Cech L;Seguinot BO;Paxman RJ;Smith E;Scampavia L;Powers ET;Cooley CB;Plate L;Spicer TP;Kelly JW;Wiseman RL
通讯作者：
Wiseman RL
影响因子：
7.7
作者：
Mendez AS;Alfaro J;Morales-Soto MA;Dar AC;McCullagh E;Gotthardt K;Li H;Acosta-Alvear D;Sidrauski C;Korennykh AV;Bernales S;Shokat KM;Walter P
通讯作者：
Walter P
影响因子：
3.3
作者：
Kawahara, T;Yanagi, H;Mori, K
通讯作者：
Mori, K
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64.5
作者：
Lee, Kenneth P. K.;Dey, Madhusudan;Sicheri, Frank
通讯作者：
Sicheri, Frank