T Cell Receptor Genotype and Ubash3a Determine Susceptibility to Rat Autoimmune Diabetes.
T Cell Receptor Genotype and Ubash3a Determine Susceptibility to Rat Autoimmune Diabetes.
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T细胞受体基因型和Ubash3a决定大鼠自身免疫性糖尿病的易感性
DOI：
10.3390/genes12060852
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发表时间：
2021-06-01
期刊：
影响因子：
3.5
通讯作者：
Pierce BG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mordes JP;Cort L;Liu Z;Eberwine R;Blankenhorn EP;Pierce BG
人类1型糖尿病（T1 D）的遗传分析尚未揭示完整的病理生理机制。具有高风险II类主要组织相容性复合体（MHC）单倍型（RT 1B/Du）的近交系大鼠可以阐明这种机制。使用表达RT 1B/Du和Ubd启动子的易感等位基因的T1 D易感LEW.1WR1大鼠，我们证明了编码Vβ 13 a T细胞受体β链的Tcrb-V13 S1 A1的种系敲除可以完全预防糖尿病。使用RT 1B/Du相同的LEW. 1 W大鼠，尽管也具有相同的Tcrb-V13 S1 A1 β链基因，但在Ubd位点具有不同的等位基因，但未发生T1 D，我们表明Ucrb 3a调节基因的敲除使这些抗性大鼠相对容易患糖尿病。Vβ 13 a TCR及其II类RT 1u配体的易感等位基因的计算机模拟结构模型表明，在缺乏下游免疫调节（如UBASH 3A提供的免疫调节）的情况下，生殖系TCR β链基因可促进对T1 D的易感性。这些数据共同证明了Vβ 13 a TCR对T1 D中自身免疫突触的关键贡献以及UBASH 3A对应答的调节。这些实验剖析了MHC II类异源二聚体、TCR和调节元件相互作用以诱导自身免疫的机制。
Genetic analyses of human type 1 diabetes (T1D) have yet to reveal a complete pathophysiologic mechanism. Inbred rats with a high-risk class II major histocompatibility complex (MHC) haplotype (RT1B/Du) can illuminate such mechanisms. Using T1D-susceptible LEW.1WR1 rats that express RT1B/Du and a susceptible allele of the Ubd promoter, we demonstrate that germline knockout of Tcrb-V13S1A1, which encodes the Vβ13a T cell receptor β chain, completely prevents diabetes. Using the RT1B/Du-identical LEW.1W rat, which does not develop T1D despite also having the same Tcrb-V13S1A1 β chain gene but a different allele at the Ubd locus, we show that knockout of the Ubash3a regulatory gene renders these resistant rats relatively susceptible to diabetes. In silico structural modeling of the susceptible allele of the Vβ13a TCR and its class II RT1u ligand suggests a mechanism by which a germline TCR β chain gene could promote susceptibility to T1D in the absence of downstream immunoregulation like that provided by UBASH3A. Together these data demonstrate the critical contribution of the Vβ13a TCR to the autoimmune synapse in T1D and the regulation of the response by UBASH3A. These experiments dissect the mechanisms by which MHC class II heterodimers, TCR and regulatory element interact to induce autoimmunity.
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影响因子：
7.7
作者：
Ge, Yan;Paisie, Taylor K.;Concannon, Patrick
通讯作者：
Concannon, Patrick
人类1型糖尿病易感性基因座图与染色体21q22.3。
影响因子：
7.7
作者：
Concannon P;Onengut-Gumuscu S;Todd JA;Smyth DJ;Pociot F;Bergholdt R;Akolkar B;Erlich HA;Hilner JE;Julier C;Morahan G;Nerup J;Nierras CR;Chen WM;Rich SS;Type 1 Diabetes Genetics Consortium
通讯作者：
Type 1 Diabetes Genetics Consortium
影响因子：
32.4
作者：
Adams JJ;Narayanan S;Liu B;Birnbaum ME;Kruse AC;Bowerman NA;Chen W;Levin AM;Connolly JM;Zhu C;Kranz DM;Garcia KC
通讯作者：
Garcia KC
DOI：
10.1186/cc2955
发表时间：
2004-10
期刊：
Critical care (London, England)
影响因子：
--
作者：
Bewick V;Cheek L;Ball J
通讯作者：
Ball J
影响因子：
32.4
作者：
Broughton, Sophie E.;Petersen, Jan;Rossjohn, Jamie
通讯作者：
Rossjohn, Jamie