Design, synthesis, and biological evaluation of Bcr-Abl PROTACs to overcome T315I mutation.
Design, synthesis, and biological evaluation of Bcr-Abl PROTACs to overcome T315I mutation.
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克服 T315I 突变的 Bcr-Abl PROTAC 的设计、合成和生物学评价
DOI：
10.1016/j.apsb.2020.11.009
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发表时间：
2021-05
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Lu X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jiang L;Wang Y;Li Q;Tu Z;Zhu S;Tu S;Zhang Z;Ding K;Lu X
Bcr-Abl 苏氨酸 315 至异亮氨酸 315 (T315I) 看门人突变诱导的耐药性仍然是慢性粒细胞白血病 (CML) 治疗中尚未解决的临床挑战。 Bcr-AblT315I 蛋白的化学降解已成为克服耐药性的潜在策略。在此，我们首先描述了基于 GZD824（我们小组报告为 Bcr-AblT315I 抑制剂）的一类新型选择性 Bcr-AblT315I 蛋白水解靶向嵌合 (PROTAC) 降解剂的设计、合成和评估。其中一种具有六元碳链连接的泊马度胺降解剂 7o 表现出最有效的降解功效，在 100 和 300 nmol/L 时，DR 分别为 69.89% 和 94.23%，对 Ba/F3T315I 细胞的 IC50 值为 26.8 ± 9.7 nmol/L。此外，7o 还针对 Ba/F3-Bcr-AblT315I 体内异种移植模型显示出显着的肿瘤消退。降解剂 7o 显示出最有效的降解功效，为 108 ± 16.3 nmol/L，对 Ba/F3 Bcr-AblT315I 细胞的 IC50 值为 26.8 ± 9.7 nmol/L。此外，针对 Ba/F3 Bcr-AblT315I 体内异种移植模型，7o 还显示出显着的肿瘤消退。
Bcr-Abl threonine 315 to isoleucine 315 (T315I) gatekeeper mutation induced drug resistance remains an unmet clinical challenge for the treatment of chronic myeloid leukemia (CML). Chemical degradation of Bcr-AblT315I protein has become a potential strategy to overcome drug resistance. Herein, we first described the design, synthesis, and evaluation of a new class of selective Bcr-AblT315I proteolysis-targeting chimeric (PROTAC) degraders based on GZD824 (reported as Bcr-AblT315I inhibitor by our group). One of the degrader 7o with 6-member carbon chain linkage with pomalidomide exhibits the most potent degradation efficacy with DR of 69.89% and 94.23% at 100 and 300 nmol/L, respectively, and has an IC50 value of 26.8 ± 9.7 nmol/L against Ba/F3T315I cells. Further, 7o also displays substantial tumor regression against Ba/F3-Bcr-AblT315I xenograft model in vivo. The degrader 7o exhibits the most potent degradation efficacy with 108 ± 16.3 nmol/L, and has an IC50 value of 26.8 ± 9.7 nmol/L against Ba/F3 Bcr-AblT315I cells. Further, 7o also displays substantial tumor regression against Ba/F3 Bcr-AblT315I xenograft model in vivo.
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DOI：
10.1126/science.aab1433
发表时间：
2015-06-19
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Winter GE;Buckley DL;Paulk J;Roberts JM;Souza A;Dhe-Paganon S;Bradner JE
通讯作者：
Bradner JE
影响因子：
5.7
作者：
Shibata N;Miyamoto N;Nagai K;Shimokawa K;Sameshima T;Ohoka N;Hattori T;Imaeda Y;Nara H;Cho N;Naito M
通讯作者：
Naito M
影响因子：
4
作者：
Ottis, Philipp;Crews, Craig M.
通讯作者：
Crews, Craig M.
影响因子：
14.8
作者：
Bondeson DP;Mares A;Smith IE;Ko E;Campos S;Miah AH;Mulholland KE;Routly N;Buckley DL;Gustafson JL;Zinn N;Grandi P;Shimamura S;Bergamini G;Faelth-Savitski M;Bantscheff M;Cox C;Gordon DA;Willard RR;Flanagan JJ;Casillas LN;Votta BJ;den Besten W;Famm K;Kruidenier L;Carter PS;Harling JD;Churcher I;Crews CM
通讯作者：
Crews CM
DOI：
10.1002/anie.201503720
发表时间：
2015-08-10
期刊：
Angewandte Chemie (International ed. in English)
影响因子：
--
作者：
Gustafson JL;Neklesa TK;Cox CS;Roth AG;Buckley DL;Tae HS;Sundberg TB;Stagg DB;Hines J;McDonnell DP;Norris JD;Crews CM
通讯作者：
Crews CM