E22G Pathogenic Mutation of β-Amyloid (Aβ) Enhances Misfolding of Aβ40 by Unexpected Prion-like Cross Talk between Aβ42 and Aβ40.
E22G Pathogenic Mutation of β-Amyloid (Aβ) Enhances Misfolding of Aβ40 by Unexpected Prion-like Cross Talk between Aβ42 and Aβ40.
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DOI：
10.1021/jacs.7b13660
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发表时间：
2018-02-28
影响因子：
15
通讯作者：
Ishii Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yoo BK;Xiao Y;McElheny D;Ishii Y
错误折叠的淀粉样蛋白的交叉播种被认为可诱导朊病毒疾病的跨物种感染。在散发性阿尔茨海默病 (AD) 中，42 个残基 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 的错误折叠被广泛认为会引发淀粉样蛋白斑块沉积。尽管越来越多的证据表明错误折叠的 Aβ 模仿朊病毒，但 AD 中错误折叠的 42 个残基 Aβ42 与更丰富的 40 个残基 Aβ40 的相互作用尚难以捉摸。这项研究提供的体外证据表明，Aβ40 的杂合 E22G 致病性（“Arctic”）突变可以通过与野生型 (WT) Aβ42 原纤维交叉接种来增强 Aβ 的错误折叠。硫黄素 T (ThT) 荧光分析表明，添加 5% (w/w) WT Aβ42 原纤维作为“种子”会增强 E22G Aβ40 的错误折叠，而 WT Aβ40 不受 Aβ42 原纤维种子的影响。 13C SSNMR 分析显示，这种交叉播种促进了 E22G Aβ40 原纤维的形成，其结构模仿了种子 Aβ42 原纤维，这表明 Aβ 同种型的意外串扰可能促进 AD 的早期发作。 SSNMR 方法可能适用于阐明与神经退行性疾病相关的淀粉样蛋白交叉播种时产生的异质淀粉样蛋白原纤维的结构细节。
Cross-seeding of misfolded amyloid proteins is believed to induce cross-species infection of prion diseases. In sporadic Alzheimer’s disease (AD), misfolding of 42-residue β-amyloid (Aβ) is widely considered to trigger amyloid plaque deposition. Despite increasing evidence that misfolded Aβ mimics prions, interactions of misfolded 42-residue Aβ42 with more abundant 40-residue Aβ40 in AD are elusive. This study presents in-vitro evidence that a heterozygous E22G pathogenic (“Arctic”) mutation of Aβ40 can enhance misfolding of Aβ via cross-seeding from wild-type (WT) Aβ42 fibril. Thioflavin T (ThT) fluorescence analysis suggested that misfolding of E22G Aβ40 was enhanced by adding 5% (w/w) WT Aβ42 fibril as “seed”, whereas WT Aβ40 was unaffected by Aβ42 fibril seed. 13C SSNMR analysis revealed that such cross-seeding prompted formation of E22G Aβ40 fibril that structurally mimics the seed Aβ42 fibril, suggesting unexpected cross talk of Aβ isoforms that potentially promotes early onset of AD. The SSNMR approach is likely applicable to elucidate structural details of heterogeneous amyloid fibrils produced in cross-seeding for amyloids linked to neurodegenerative diseases.
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影响因子：
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