A small-molecule inducer of PDX1 expression identified by high-throughput screening.
A small-molecule inducer of PDX1 expression identified by high-throughput screening.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2013.10.013
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发表时间：
2013-12-19
影响因子：
--
通讯作者：
Wagner BK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yuan Y;Hartland K;Boskovic Z;Wang Y;Walpita D;Lysy PA;Zhong C;Young DW;Kim YK;Tolliday NJ;Sokal EM;Schreiber SL;Wagner BK
胰腺和十二指肠同源框1（PDX 1）是含同源框蛋白的转录因子家族的成员，是对胰腺发育和成熟β细胞功能都重要的关键转录因子。Pdx 1，Neurog 3和MafA在小鼠中的异位过表达将腺泡细胞重编程为胰岛素产生细胞。我们开发了一种基于qPCR的基因表达测定，以筛选> 60，000种化合物，用于在人PANC-1导管癌细胞系中表达这些基因中的每一种。我们鉴定了BRD 7552，其在原代人胰岛和导管细胞中上调PDX表达，并诱导PDX 1启动子的表观遗传变化，与转录激活一致。延长复合物处理诱导胰岛素mRNA和蛋白，并增强由三基因组合诱导的胰岛素表达。这些结果为鉴定诱导转录因子表达以控制细胞重编程的小分子提供了原理证明。
Pancreatic and duodenal homeobox 1 (PDX1), a member of the homedomain-containing transcription factor family, is a key transcription factor important for both pancreas development and mature beta-cell function. The ectopic overexpression of Pdx1, Neurog3, and MafA in mice reprograms acinar cells to insulin-producing cells. We developed a qPCR-based gene-expression assay to screen >60,000 compounds for expression of each of these genes in the human PANC-1 ductal carcinoma cell line. We identified BRD7552, which up-regulated PDX expression in both primary human islets and ductal cells, and induced epigenetic changes in the PDX1 promoter consistent with transcriptional activation. Prolonged compound treatment induced insulin mRNA and protein, and enhanced insulin expression induced by the three-gene combination. These results provide a proof of principle for identifying small molecules that induce expression of transcription factors to control cellular reprogramming.
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