Processing of VEGF-A by matrix metalloproteinases regulates bioavailability and vascular patterning in tumors.
Processing of VEGF-A by matrix metalloproteinases regulates bioavailability and vascular patterning in tumors.
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DOI：
10.1083/jcb.200409115
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发表时间：
2005-05-23
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Iruela-Arispe ML
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lee S;Jilani SM;Nikolova GV;Carpizo D;Iruela-Arispe ML
血管内皮生长因子(VEGF)是发育和病理状态下血管形成的重要介质。在这项研究中，我们证明了血管内皮生长因子的生物利用度是由基质金属蛋白酶(MMPs)通过分子内处理在细胞外调节的。具体地说，我们发现MMPs的一个子集可以切割基质结合的血管内皮生长因子亚型，释放可溶片段。我们已经绘制了基质金属蛋白酶的加工区域，产生了模拟基质金属蛋白酶裂解的和抵抗基质金属蛋白酶的血管内皮生长因子的重组形式，并探索了它们在肿瘤中的生物学影响。尽管所有形式诱导的血管内皮生长因子受体2的磷酸化水平相似，但血管生成结果是不同的。基质金属蛋白酶裂解的血管内皮生长因子促进现有血管的毛细血管扩张，但介导肿瘤内的边缘新生血管反应。相反，抗基质金属蛋白酶的血管内皮生长因子支持细小血管的广泛生长，具有多个和频繁的分支点。我们的发现支持基质结合的血管内皮生长因子和非拴系的血管内皮生长因子提供不同的信号转导结果的观点。这些发现揭示了细胞外血管内皮生长因子调控的一个新方面，对血管构型具有重要意义。
Vascular endothelial growth factor (VEGF) is a critical mediator of blood vessel formation during development and in pathological conditions. In this study, we demonstrate that VEGF bioavailability is regulated extracellularly by matrix metalloproteinases (MMPs) through intramolecular processing. Specifically, we show that a subset of MMPs can cleave matrix-bound isoforms of VEGF, releasing soluble fragments. We have mapped the region of MMP processing, have generated recombinant forms that mimic MMP-cleaved and MMP-resistant VEGF, and have explored their biological impact in tumors. Although all forms induced similar VEGF receptor 2 phosphorylation levels, the angiogenic outcomes were distinct. MMP-cleaved VEGF promoted the capillary dilation of existent vessels but mediated a marginal neovascular response within the tumor. In contrast, MMP-resistant VEGF supported extensive growth of thin vessels with multiple and frequent branch points. Our findings support the view that matrix-bound VEGF and nontethered VEGF provide different signaling outcomes. These findings reveal a novel aspect in the regulation of extracellular VEGF that holds significance for vascular patterning.
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