The ion channel TRPM7 regulates zinc-depletion-induced MDMX degradation.
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DOI：
10.1016/j.jbc.2021.101292
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发表时间：
2021-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zhu Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang H;Li B;Asha K;Pangilinan RL;Thuraisamy A;Chopra H;Rokudai S;Yu Y;Prives CL;Zhu Y
缺锌与包括癌症在内的人类疾病有关。 MDMX 是 p53 的重要含锌负调节因子，已被发现在各种癌症中扩增或过度表达，并与癌症的发生和进展有关。我们在此报告，离子螯合剂 TPEN 或 Chelex 树脂消耗锌会导致 MDMX 蛋白以不依赖泛素化且依赖 20S 蛋白酶体的方式降解。锌的恢复导致细胞内 MDMX 水平的恢复。此外，TPEN 治疗可抑制 MCF-7 乳腺癌细胞系的生长，而 MDMX 的过度表达可部分挽救这种细胞系的生长。此外，在基于质谱的蛋白质组学分析中，我们鉴定出 TRPM7（一种锌渗透性离子通道）是一种新型 MDMX 相互作用蛋白。 TRPM7 稳定并诱导在 SDS-PAGE 上出现更快迁移的 MDMX 种类。 TRPM7 的消耗会减弱，而 TRPM7 的过表达会促进在向 TPEN 处理的细胞中添加锌后 MDMX 水平的恢复。重要的是，我们发现 TRPM7 抑制与 TPEN 治疗一样，可以减少乳腺癌细胞 MCF-7 的增殖和迁移。 MDMX 的过表达也部分挽救了 TRPM7 抑制对细胞迁移的抑制作用。总之，我们的数据表明 TRPM7 部分通过调节细胞内 Zn2+ 浓度来促进肿瘤发生来调节 MDMX 的细胞水平。
Zinc deficiency has been linked to human diseases, including cancer. MDMX, a crucial zinc-containing negative regulator of p53, has been found to be amplified or overexpressed in various cancers and implicated in the cancer initiation and progression. We report here that zinc depletion by the ion chelator TPEN or Chelex resin results in MDMX protein degradation in a ubiquitination-independent and 20S proteasome-dependent manner. Restoration of zinc led to recovery of cellular levels of MDMX. Further, TPEN treatment inhibits growth of the MCF-7 breast cancer cell line, which is partially rescued by overexpression of MDMX. Moreover, in a mass-spectrometry-based proteomics analysis, we identified TRPM7, a zinc-permeable ion channel, as a novel MDMX-interacting protein. TRPM7 stabilizes and induces the appearance of faster migrating species of MDMX on SDS-PAGE. Depletion of TRPM7 attenuates, while TRPM7 overexpression facilitates, the recovery of MDMX levels upon adding back zinc to TPEN-treated cells. Importantly, we found that TRPM7 inhibition, like TPEN treatment, decreases breast cancer cell MCF-7 proliferation and migration. The inhibitory effect on cell migration upon TRPM7 inhibition is also partially rescued by overexpression of MDMX. Together, our data indicate that TRPM7 regulates cellular levels of MDMX in part by modulating the intracellular Zn2+ concentration to promote tumorigenesis.
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