Structural and Functional Analysis of Disease-Linked p97 ATPase Mutant Complexes.
Structural and Functional Analysis of Disease-Linked p97 ATPase Mutant Complexes.
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DOI：
10.3390/ijms22158079
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发表时间：
2021-07-28
影响因子：
5.6
通讯作者：
Chiu PL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nandi P;Li S;Columbres RCA;Wang F;Williams DR;Poh YP;Chou TF;Chiu PL
IBMPFD/ALS是一种遗传性疾病，由p97 ATP酶上的单个氨基酸突变引起，促进ATP酶活性和辅因子失调。p97 ATP酶功能障碍的发病机制尚不清楚。为了了解突变如何改变ATP酶的调节，我们组装了全长p97 R155 H及其p47辅因子，并首先使用单粒子cryo-EM可视化它们的结构。超过三分之一的人口是十二聚体形式。核苷酸的存在使十二聚体解离成两个六聚体，因为其功能高度升高。p97 R155 H突变体的N结构域均以ADP或ATPγ S结合状态存在。我们的功能和结构分析表明，p47的结合可能会影响p97 R155 H ATP酶活性通过改变精氨酸指的构象。这些功能和结构分析强调了p97 R155 H功能模块之间的错误通信的ATP酶失调。
IBMPFD/ALS is a genetic disorder caused by a single amino acid mutation on the p97 ATPase, promoting ATPase activity and cofactor dysregulation. The disease mechanism underlying p97 ATPase malfunction remains unclear. To understand how the mutation alters the ATPase regulation, we assembled a full-length p97R155H with its p47 cofactor and first visualized their structures using single-particle cryo-EM. More than one-third of the population was the dodecameric form. Nucleotide presence dissociates the dodecamer into two hexamers for its highly elevated function. The N-domains of the p97R155H mutant all show up configurations in ADP- or ATPγS-bound states. Our functional and structural analyses showed that the p47 binding is likely to impact the p97R155H ATPase activities via changing the conformations of arginine fingers. These functional and structural analyses underline the ATPase dysregulation with the miscommunication between the functional modules of the p97R155H.
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