Targeting quiescent leukemic stem cells using second generation autophagy inhibitors.
Targeting quiescent leukemic stem cells using second generation autophagy inhibitors.
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DOI：
10.1038/s41375-018-0252-4
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发表时间：
2019-04
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Helgason GV
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Baquero P;Dawson A;Mukhopadhyay A;Kuntz EM;Mitchell R;Olivares O;Ianniciello A;Scott MT;Dunn K;Nicastri MC;Winkler JD;Michie AM;Ryan KM;Halsey C;Gottlieb E;Keaney EP;Murphy LO;Amaravadi RK;Holyoake TL;Helgason GV
在慢性粒细胞白血病（CML）中，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗诱导自噬，促进白血病干细胞（LSC）的存活和TKI抗性。在临床研究中，羟氯喹（HCQ）是唯一一种临床批准的自噬抑制剂，但不能持续抑制癌症患者的自噬，因此需要更有效的自噬抑制剂。我们建立了一种CML小鼠模型，其中自噬通量可以在骨髓定位的LSC中测量。与此同时，我们使用细胞分裂示踪，原代CML细胞的表型分析，和一个强大的人CML异种移植模型，以研究Lys 05，一种高效的lysosomotropic剂，和PIK-III，VPS 34的选择性抑制剂，对LSC的生存和功能的影响。我们证明，从白血病小鼠中分离的长期造血干细胞（LT-HSC：Lin−Sca-1+c-kit+ CD 48 − CD 150+）与非白血病LT-HSC和更成熟的白血病细胞相比，具有更高的基础自噬水平。此外，我们提出，虽然HCQ是无效的，但Lys 05介导的自噬抑制减少了LSC的静止并驱动骨髓细胞扩增。此外，当与TKI治疗联合使用时，Lys 05和PIK-III减少了原代CML LSC和靶异种移植LSC的数量，为临床使用第二代自噬抑制剂作为LSC持续存在的CML患者的新型治疗提供了强有力的理由。
In chronic myeloid leukemia (CML), tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment induces autophagy that promotes survival and TKI-resistance in leukemic stem cells (LSCs). In clinical studies hydroxychloroquine (HCQ), the only clinically approved autophagy inhibitor, does not consistently inhibit autophagy in cancer patients, so more potent autophagy inhibitors are needed. We generated a murine model of CML in which autophagic flux can be measured in bone marrow-located LSCs. In parallel, we use cell division tracing, phenotyping of primary CML cells, and a robust xenotransplantation model of human CML, to investigate the effect of Lys05, a highly potent lysosomotropic agent, and PIK-III, a selective inhibitor of VPS34, on the survival and function of LSCs. We demonstrate that long-term haematopoietic stem cells (LT-HSCs: Lin−Sca-1+c-kit+CD48−CD150+) isolated from leukemic mice have higher basal autophagy levels compared with non-leukemic LT-HSCs and more mature leukemic cells. Additionally, we present that while HCQ is ineffective, Lys05-mediated autophagy inhibition reduces LSCs quiescence and drives myeloid cell expansion. Furthermore, Lys05 and PIK-III reduced the number of primary CML LSCs and target xenografted LSCs when used in combination with TKI treatment, providing a strong rationale for clinical use of second generation autophagy inhibitors as a novel treatment for CML patients with LSC persistence.
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