Orphan Receptor Promiscuity in the Induction of Cytochromes P450 by Xenobiotics*
Orphan Receptor Promiscuity in the Induction of Cytochromes P450 by Xenobiotics*
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异生素诱导细胞色素 P450 中的孤儿受体混杂*
DOI：
10.1074/jbc.m005930200
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发表时间：
2001
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
E. Shephard
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
D. Smirlis;Roongsiri Muangmoonchai;M. Edwards;I. Phillips;E. Shephard
不同种类的化学品诱导相同的细胞色素P450（P450）或相同的化学品差异诱导一个以上的P450（P450）的机制还没有很好的理解。我们发现，在原代肝细胞和在体内的肝脏（转染颗粒介导的交付）两个孤儿核受体，组成型雄烷受体和雄烷X受体（PXR 1），反式激活一个cDNA3基因通过相同的反应元件在一个异源性特异性的方式。组成型雄烷受体介导巴比妥酸盐激活CYP2B1和CYP3A1的表达。PXR 1激活这两个基因对合成类固醇的反应。为了发挥其作用，受体结合至CYP2B1启动子的苯巴比妥反应元件内的相同直接重复位点（DR4）和CYP3A1的甾烷X反应元件内的相同DR3位点。因此，受体对于DNA结合而不是配体结合是混杂的。增强子半位点间距的差异可能会影响受体和转录机制之间的相互作用效率，因此形成了对巴比妥类药物和合成类固醇反应的CYP2B1和CYP3A1差异诱导的基础。
The mechanisms by which different classes of chemicals induce the same cytochrome P450 (CYP) or the same chemical differentially induces more than one CYP are not well understood. We show that in primary hepatocytes and in vivo in liver (transfected by particle-mediated delivery) two orphan nuclear receptors, constitutive androstane receptor and pregnane X receptor (PXR1), transactivate a CYP gene via the same response element in a xenobiotic-specific manner. The constitutive androstane receptor mediates the barbiturate activation of expression of CYP2B1 and CYP3A1. PXR1 activates both genes in response to synthetic steroids. To exert their effect the receptors bind to the same direct repeat site (DR4) within the phenobarbital response element of the CYP2B1 promoter and to the same DR3 site in the pregnane X response element of CYP3A1. The receptors are therefore promiscuous with respect to DNA binding but not ligand binding. Differences in enhancer half-site spacing may influence the efficiency of interactions between the receptor and the transcription machinery and hence form the basis for the differential induction of CYP2B1 and CYP3A1 in response to barbiturates and synthetic steroids.
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