Coupling of receptor conformation and ligand orientation determine graded activity.
Coupling of receptor conformation and ligand orientation determine graded activity.
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DOI：
10.1038/nchembio.451
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发表时间：
2010-11
影响因子：
14.8
通讯作者：
Nettles, Kendall W.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bruning, John B.;Parent, Alexander A.;Gil, German;Zhao, Min;Nowak, Jason;Pace, Margaret C.;Smith, Carolyn L.;Afonine, Pavel V.;Adams, Paul D.;Katzenellenbogen, John A.;Nettles, Kendall W.
小分子稳定了更大集合中的特定蛋白质构象，使分子开关能够控制各种细胞功能。我们在这里表明，反过来也是正确的，雌激素受体的构象状态可以指导结合配体的不同方向。“变构增益”突变模拟了配体在驱动蛋白质构象中的作用，使得部分激动剂配体WAY-169916具有雌激素受体的典型活性和非活性构象的结晶。WAY169916诱导的中间转录活性与受体活性构象和非活性构象的配体结合不同有关。对一系列化学衍生物的分析表明，改变配体结合方向的集合会改变信号输出。不同的配体结合方向与不同的活性和非活性蛋白质构象的耦合定义了一种滴定变构信号活性的新机制。
Small molecules stabilize specific protein conformations from a larger ensemble, enabling molecular switches that control diverse cellular functions. We show here that the converse also holds true, where the conformational state of the estrogen receptor can direct distinct orientations of the bound ligand. “Gain of allostery” mutations that mimic the effects of ligand in driving protein conformation allowed crystallization of the partial agonist ligand WAY-169916 with both the canonical active and inactive conformations of the estrogen receptor. The intermediate transcriptional activity induced by WAY169916 is associated with the ligand binding differently to the active and inactive conformations of the receptor. Analyses of a series of chemical derivatives demonstrated that altering the ensemble of ligand binding orientations changes signaling output. The coupling of different ligand binding orientations to distinct active and inactive protein conformations defines a novel mechanism for titrating allosteric signaling activity.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
64.5
作者：
Margarit, SM;Sondermann, H;Kuriyan, J
通讯作者：
Kuriyan, J
影响因子：
64.8
作者：
Eisenmesser, EZ;Millet, O;Kern, D
通讯作者：
Kern, D
DOI：
10.1073/pnas.0405841102
发表时间：
2005-02-15
影响因子：
11.1
作者：
Chadwick, CC;Chippari, S;Harnish, DC
通讯作者：
Harnish, DC
DOI：
10.1107/s0907444902016657
发表时间：
2002-11-01
影响因子：
2.2
作者：
Adams, PD;Grosse-Kunstleve, RW;Terwilliger, TC
通讯作者：
Terwilliger, TC