A systematic screen for CDK4/6 substrates links FOXM1 phosphorylation to senescence suppression in cancer cells.
A systematic screen for CDK4/6 substrates links FOXM1 phosphorylation to senescence suppression in cancer cells.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2011.10.001
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发表时间：
2011-11-15
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Sicinski P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Anders L;Ke N;Hydbring P;Choi YJ;Widlund HR;Chick JM;Zhai H;Vidal M;Gygi SP;Braun P;Sicinski P
细胞周期蛋白D依赖性激酶(CDK4和CDK6)是细胞周期进入的正性调节因子，在大多数人类癌症中过度激活。然而，目前CDK4/6促进肿瘤发生的细胞机制尚不完全清楚，这主要是由于识别的底物数量有限。在这里，我们对细胞周期蛋白D1-CDK4和细胞周期蛋白D3-CDK6的底物进行了系统的筛选。我们发现Forkhead Box M1(FOXM1)转录因子是一个共同的关键磷酸化靶标。CDK4/6稳定和激活FOXM1，从而维持G1/S期基因的表达，抑制活性氧(ROS)水平，保护癌细胞不衰老。与黑素细胞不同，黑色素瘤细胞高度依赖CDK4/6介导的衰老抑制，这使得它们特别容易受到CDK4/6的抑制。
Cyclin D-dependent kinases (CDK4 and CDK6) are positive regulators of cell cycle entry, and they are overactive in the majority of human cancers. However, it is currently not completely understood by which cellular mechanisms CDK4/6 promote tumorigenesis, largely due to the limited number of identified substrates. Here we performed a systematic screen for substrates of cyclin D1-CDK4 and cyclin D3-CDK6. We identified the Forkhead Box M1 (FOXM1) transcription factor as a common critical phosphorylation target. CDK4/6 stabilize and activate FOXM1, thereby maintain expression of G1/S phase genes, suppress the levels of reactive oxygen species (ROS), and protect cancer cells from senescence. Melanoma cells, unlike melanocytes, are highly reliant on CDK4/6-mediated senescence suppression, which makes them particularly susceptible to CDK4/6 inhibition.
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