Desnutrin/ATGL activates PPARδ to promote mitochondrial function for insulin secretion in islet β cells.
Desnutrin/ATGL activates PPARδ to promote mitochondrial function for insulin secretion in islet β cells.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2013.10.012
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发表时间：
2013-12-03
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Sul HS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tang T;Abbott MJ;Ahmadian M;Lopes AB;Wang Y;Sul HS
导致肥胖的热量摄入过多与胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍有关。高脂肪喂养降低胰岛中的去营养素（也称为ATGL/PNPLA 2）水平。在这里，我们表明，通过RIP-Cre（βKO）或RIP-CreER的去营养素消融导致高血糖症伴葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）受损。由于脂肪分解减少，胰岛具有较高的TAG含量，但游离FA水平较低。βKO胰岛表现出受损的线粒体呼吸和GSIS所需的较低的ATP产生，沿着参与线粒体氧化的PPARδ靶基因表达降低。此外，合成的PPARδ激动剂而非PPARα激动剂恢复了βKO小鼠中的GSIS和线粒体氧化基因的表达，揭示了去营养素催化的脂解产生了PPARδ配体。最后，去营养素在βKO胰岛中的腺病毒表达恢复了βKO胰岛表型和功能的所有缺陷，包括GSIS和线粒体缺陷，证明了去营养素-PPAR δ-线粒体氧化轴在调节胰岛β细胞GSIS中的关键作用。
Excessive caloric intake leading to obesity is associated with insulin resistance and dysfuntion of islet β cells. High fat feeding decreases desnutrin (also called ATGL/PNPLA2) levels in islets. Here we show that desnutrin ablation via RIP-Cre (βKO) or RIP-CreER results in hyperglycemia with impaired glucose-stimulated insulin secretion (GSIS). Due to decreased lipolysis, islets have higher TAG content but lower free FA levels. βKO islets exhibit impaired mitochondrial respiration and lower production of ATP required for GSIS, along with decreased expression of PPARδ target genes involved in mitochondrial oxidation. Furthermore, synthetic PPARδ, but not PPARα, agonist restores GSIS and expression of mitochondrial oxidative genes in βKO mice, revealing desnutrin-catalyzed lipolysis generates PPARδ ligands. Finally, adenoviral expression of desnutrin in βKO islets restores all defects of βKO islet phenotype and function including GSIS and mitochondrial defects, demonstrating the critical role of the desnutrin-PPARδ-mitochondrial oxidation axis in regulating islet β cell GSIS.
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