Inhibitory Peptide of Soluble Guanylyl Cyclase/Trx1 Interface Blunts the Dual Redox Signaling Functions of the Complex.
Inhibitory Peptide of Soluble Guanylyl Cyclase/Trx1 Interface Blunts the Dual Redox Signaling Functions of the Complex.
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DOI：
10.3390/antiox12040906
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发表时间：
2023-04-10
期刊：
影响因子：
7
通讯作者：
Beuve, Annie
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cui, Chuanlong;Shu, Ping;Sadeghian, Tanaz;Younis, Waqas;Li, Hong;Beuve, Annie
关键词：
可溶性鸟苷酸环化酶(Gc1)和氧化还原酶硫氧还蛋白(Trx1)形成一个复合体，根据细胞的氧化还原状态调节两条NO信号通路。在生理条件下，还原的Trx1(RTrx1)通过保护Gc1活性不受硫醇氧化的影响来支持典型的NO-Gc1-cGMP途径。在氧化应激下，NO-cGMP途径被Gc1的S亚硝化(在半胱氨酸中增加一个NO基团)破坏。反过来，SNO-GC1使用氧化的硫氧还蛋白(OTrx1)作为亚硝硫醇的继电器，启动转亚硝化级联反应。我们设计了一种抑制肽来阻断Gc1和Trx1之间的相互作用。这种抑制导致了rTrx1在体外和细胞内增强Gc1cGMP形成活性及其降低多聚体氧化Gc1的能力，以及bGc1‘S完全还原oTrx1的能力，从而鉴定了Gc1新的还原酶活性。此外，抑制肽阻断了S-亚硝硫醇从SNO-Gc1到oTrx1的转移。在Jurkat T细胞中，oTrx1反式作用于原天冬氨酸酶-3，从而抑制caspase-3的活性。利用该抑制肽，我们证明了Caspase-3的S亚硝化是由sNO-Gc1启动并由oTrx1介导的转亚硝化级联反应的结果。因此，该肽显著增加了Jurkat细胞中caspase-3的活性，为一些癌症提供了一种有希望的治疗方法。
Soluble guanylyl cyclase (GC1) and oxido-reductase thioredoxin (Trx1) form a complex that mediates two NO signaling pathways as a function of the redox state of cells. Under physiological conditions, reduced Trx1 (rTrx1) supports the canonical NO-GC1-cGMP pathway by protecting GC1 activity from thiol oxidation. Under oxidative stress, the NO-cGMP pathway is disrupted by the S-nitrosation of GC1 (addition of a NO group to a cysteine). In turn, SNO-GC1 initiates transnitrosation cascades, using oxidized thioredoxin (oTrx1) as a nitrosothiol relay. We designed an inhibitory peptide that blocked the interaction between GC1 and Trx1. This inhibition resulted in the loss of a) the rTrx1 enhancing effect of GC1 cGMP-forming activity in vitro and in cells and its ability to reduce the multimeric oxidized GC1 and b) GC1’s ability to fully reduce oTrx1, thus identifying GC1 novel reductase activity. Moreover, an inhibitory peptide blocked the transfer of S-nitrosothiols from SNO-GC1 to oTrx1. In Jurkat T cells, oTrx1 transnitrosates procaspase-3, thereby inhibiting caspase-3 activity. Using the inhibitory peptide, we demonstrated that S-nitrosation of caspase-3 is the result of a transnitrosation cascade initiated by SNO-GC1 and mediated by oTrx1. Consequently, the peptide significantly increased caspase-3 activity in Jurkat cells, providing a promising therapy for some cancers.
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