Structural basis of selective ubiquitination of TRF1 by SCFFbx4.
Structural basis of selective ubiquitination of TRF1 by SCFFbx4.
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DOI：
10.1016/j.devcel.2010.01.007
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发表时间：
2010-02-16
影响因子：
11.8
通讯作者：
Lei M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zeng Z;Wang W;Yang Y;Chen Y;Yang X;Diehl JA;Liu X;Lei M
TRF 1是端粒长度的关键调节因子。因此，TRF 1水平通过SCF E3连接酶的泛素依赖性蛋白水解来调节，其中Fbx 4有助于底物特异性。在这里，我们报告的Fbx 4-TRF 1复合物的晶体结构在2.4 nm分辨率。Fbx 4含有一个不寻常的底物结合结构域，它采用一个小的GTfold。引人注目的是，Fbx 4的这种非典型的GT3结构域通过分子间β折叠与TRF 1的球状结构域结合，而不是识别其他F-box蛋白-底物复合物中常见的短肽/降解决定子。重要的是，该界面中的突变消除了Fbx 4依赖性TRF 1结合和泛素化。此外，数据表明SCFFbx 4对TRF 1的识别受另一种端粒蛋白TIN 2的调节。我们的研究结果揭示了Fbx 4内的一个非典型的小GTRF 1结构域作为SCFFbx 4的底物结合基序，并揭示了端粒稳态控制中TRF 1选择性泛素化和降解的机制。
TRF1 is a critical regulator of telomere length. As such, TRF1 levels are regulated by ubiquitin-dependent proteolysis via an SCF E3 ligase where Fbx4 contributes substrate specification. Here we report the crystal structure of the Fbx4-TRF1 complex at 2.4 Å resolution. Fbx4 contains a unusual substrate-binding domain that adopts a small GTPase fold. Strikingly, this atypical GTPase domain of Fbx4 binds to a globular domain of TRF1 through an intermolecular β sheet, instead of recognizing short peptides/degrons as often seen in other F-box protein-substrate complexes. Importantly, mutations in this interface abrogate Fbx4-dependent TRF1 binding and ubiquitination. Furthermore, the data demonstrate that recognition of TRF1 by SCFFbx4 is regulated by another telomere protein TIN2. Our results reveal an atypical small GTPase domain within Fbx4 as a substrate-binding motif for SCFFbx4 and uncover a mechanism for selective ubiquitination and degradation of TRF1 in telomere homeostasis control.
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