8-azaadenosine and 8-chloroadenosine are not selective inhibitors of ADAR.
8-azaadenosine and 8-chloroadenosine are not selective inhibitors of ADAR.
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DOI：
10.1158/2767-9764.crc-21-0027
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发表时间：
2021-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Weber, Jason D.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cottrell, Kyle A.;Soto-Torres, Luisangely;Dizon, Michael G.;Weber, Jason D.
RNA 编辑酶 ADAR 是多种癌症的有吸引力的治疗靶点。 ADAR 通过其脱氨酶活性将双链 RNA 中的腺苷编辑为肌苷。一些癌细胞系中 ADAR 的缺失会导致 I 型 IFN 通路和 PKR 翻译阻遏蛋白的激活，从而抑制增殖并刺激细胞死亡。因此，抑制 ADAR 功能是许多癌症的可行治疗策略。然而，FDA 还没有批准 ADAR 抑制剂。先前已证明两种小分子可以抑制 ADAR 或减少其表达：8-氮杂腺苷和 8-氯腺苷。在这里，我们证明这两种分子都不是 ADAR 的选择性抑制剂。 8-氮杂腺苷和 8-氯腺苷对 ADAR 依赖性和非依赖性癌细胞系均表现出相似的毒性。此外，两种小分子的毒性在 ADAR 敲低或过表达的细胞系与 ADAR 表达未受干扰的细胞之间是相当的。两种分子的治疗均不会导致 PKR 的激活。最后，使用任一分子处理对多个 ADAR 底物的 A 到 I 编辑没有影响。总之，这些数据表明，8-氮杂腺苷和 8-氯腺苷不是适合需要选择性抑制 ADAR 的治疗的小分子，并且都不应该在临床前研究中用作 ADAR 抑制剂。 ADAR 是多种癌症的良好治疗靶点； 8-氯腺苷和 8-氮杂腺苷都不是 ADAR 的选择性抑制剂。
The RNA editing enzyme ADAR is an attractive therapeutic target for multiple cancers. Through its deaminase activity, ADAR edits adenosine to inosine in double-stranded RNAs. Loss of ADAR in some cancer cell lines causes activation of the type I IFN pathway and the PKR translational repressor, leading to inhibition of proliferation and stimulation of cell death. As such, inhibition of ADAR function is a viable therapeutic strategy for many cancers. However, there are no FDA-approved inhibitors of ADAR. Two small molecules have been previously shown to inhibit ADAR or reduce its expression: 8-azaadenosine and 8-chloroadenosine. Here we show that neither molecule is a selective inhibitor of ADAR. Both 8-azaadenosine and 8-chloroadenosine show similar toxicity to ADAR-dependent and -independent cancer cell lines. Furthermore, the toxicity of both small molecules is comparable between cell lines with either knockdown or overexpression of ADAR, and cells with unperturbed ADAR expression. Treatment with neither molecule causes activation of PKR. Finally, treatment with either molecule has no effect on A-to-I editing of multiple ADAR substrates. Together, these data show that 8-azaadenosine and 8-chloroadenosine are not suitable small molecules for therapies that require selective inhibition of ADAR, and neither should be used in preclinical studies as ADAR inhibitors. ADAR is a good therapeutic target for multiple cancers; neither 8-chloroadenosine nor 8-azaadenosine are selective inhibitors of ADAR.
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