CSL-MAML-dependent Notch1 signaling controls T lineage-specific IL-7R{alpha} gene expression in early human thymopoiesis and leukemia.
CSL-MAML-dependent Notch1 signaling controls T lineage-specific IL-7R{alpha} gene expression in early human thymopoiesis and leukemia.
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DOI：
10.1084/jem.20081922
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发表时间：
2009-04-13
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Toribio ML
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
González-García S;García-Peydró M;Martín-Gayo E;Ballestar E;Esteller M;Bornstein R;de la Pompa JL;Ferrando AA;Toribio ML
Notch1 激活对于播种胸腺的淋巴骨髓祖细胞的 T 谱系规范至关重要。 T 细胞谱系的进展进一步需要白细胞介素 7 受体 (IL-7R) 提供的协同信号传导，但在胸腺生成过程中负责 IL-7R 动态和谱系特异性调节的分子机制尚不清楚。我们发现，活跃的 Notch1 与人 IL7R 基因启动子中保守的 CSL 结合位点结合，并通过 CSL-MAML 复合物严格调节 IL7R 转录和 IL-7R α 链 (IL-7Rα) 表达。有缺陷的Notch1信号选择性地损害T系细胞中的IL-7Rα表达，但不损害B系细胞中的IL-7Rα表达，并导致早期人类发育中胸腺细胞的扩张受损，而异位IL-7Rα表达后可得到挽救。 T 细胞白血病中 Notch1 下游 IL-7Rα 表达的调节证明了这些发现的病理意义。因此，Notch1 部分通过调节 IL-7Rα 的阶段和谱系特异性表达来控制早期 T 细胞发育。
Notch1 activation is essential for T-lineage specification of lymphomyeloid progenitors seeding the thymus. Progression along the T cell lineage further requires cooperative signaling provided by the interleukin 7 receptor (IL-7R), but the molecular mechanisms responsible for the dynamic and lineage-specific regulation of IL-7R during thymopoiesis are unknown. We show that active Notch1 binds to a conserved CSL-binding site in the human IL7R gene promoter and critically regulates IL7R transcription and IL-7R α chain (IL-7Rα) expression via the CSL–MAML complex. Defective Notch1 signaling selectively impaired IL-7Rα expression in T-lineage cells, but not B-lineage cells, and resulted in a compromised expansion of early human developing thymocytes, which was rescued upon ectopic IL-7Rα expression. The pathological implications of these findings are demonstrated by the regulation of IL-7Rα expression downstream of Notch1 in T cell leukemias. Thus, Notch1 controls early T cell development, in part by regulating the stage- and lineage-specific expression of IL-7Rα.
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发表时间：
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