Recurrent activating mutation in PRKACA in cortisol-producing adrenal tumors.
Recurrent activating mutation in PRKACA in cortisol-producing adrenal tumors.
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DOI：
10.1038/ng.2956
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发表时间：
2014-06
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Lifton, Richard P.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Goh, Gerald;Scholl, Ute I.;Healy, James M.;Choi, Murim;Prasad, Manju L.;Nelson-Williams, Carol;Kuntsman, John W.;Korah, Reju;Suttorp, Anna-Carinna;Dietrich, Dimo;Haase, Matthias;Willenberg, Holger S.;Stalberg, Peter;Hellman, Per;Akerstrom, Goran;Bjorklund, Peyman;Carling, Tobias;Lifton, Richard P.
肾上腺肿瘤自主产生皮质醇导致库欣综合征。对 25 个肿瘤-正常对的外显子组测序揭示了两组。 8 个肿瘤（包括 3 个癌）具有许多体细胞拷贝数变异 (CNV+)，其中 CDC42 和 CDKN2A 频繁缺失、5q31.2 扩增以及 TP53 和 RB1 中蛋白质改变突变。 17 例（均为腺瘤）没有 CNV (CNV-)、TP53 或 RB1 突变。其中六种已知 CTNNB1（β-连环蛋白）或 GNAS（Gαs）功能获得性突变，另外六种在 PRKACA（蛋白激酶 A (PKA) 催化亚基）中具有体细胞 p.Leu206Arg 突变。进一步测序在 63 个肿瘤中的 13 个中发现了这种突变（35% 的腺瘤具有明显的 CS）。 PRKACA、GNAS 和 CTNNB1 突变是相互排斥的。 Leu206 直接与 PKA 的调节亚基 PRKAR1A 相互作用。 PRKACAL206R 失去 PRKAR1A 结合，增加下游靶标的磷酸化。 PKA 活性诱导皮质醇产生和细胞增殖，为肿瘤发展提供机制。这些发现定义了肾上腺皮质醇产生肿瘤的不同机制。
Adrenal tumors autonomously producing cortisol cause Cushing syndrome. Exome sequencing of 25 tumor-normal pairs revealed two groups. Eight tumors (including 3 carcinomas) had many somatic copy number variants (CNV+) with frequent deletion of CDC42 and CDKN2A, amplification of 5q31.2, and protein-altering mutations in TP53 and RB1. Seventeen (all adenomas) had no CNVs (CNV-), TP53 or RB1 mutations. Six of these had known gain of function mutations in CTNNB1 (beta-catenin) or GNAS (Gαs), Six others had somatic p.Leu206Arg mutations in PRKACA (protein kinase A (PKA) catalytic subunit). Further sequencing identified this mutation in 13 of 63 tumors (35% of adenomas with overt CS). PRKACA, GNAS and CTNNB1 mutations were mutually exclusive. Leu206 directly interacts with PKA’s regulatory subunit, PRKAR1A. PRKACAL206R loses PRKAR1A binding, increasing phosphorylation of downstream targets. PKA activity induces cortisol production and cell proliferation, providing a mechanism for tumor development. These findings define distinct mechanisms underlying adrenal cortisol-producing tumors.
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影响因子：
1.8
作者：
Brauckhoff, M.;Varhaug, J. E.;Dralle, H.
通讯作者：
Dralle, H.
影响因子：
5.8
作者：
Gaujoux, Sebastien;Tissier, Frederique;Bertherat, Jerome
通讯作者：
Bertherat, Jerome
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
5.8
作者：
Hsiao, Hui-Pin;Kirschner, Lawrence S.;Stratakis, Constantine A.
通讯作者：
Stratakis, Constantine A.
DOI：
10.1126/science.1198785
发表时间：
2011-02-11
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Choi M;Scholl UI;Yue P;Björklund P;Zhao B;Nelson-Williams C;Ji W;Cho Y;Patel A;Men CJ;Lolis E;Wisgerhof MV;Geller DS;Mane S;Hellman P;Westin G;Åkerström G;Wang W;Carling T;Lifton RP
通讯作者：
Lifton RP