Structural mechanism of TRPM7 channel regulation by intracellular magnesium.
Structural mechanism of TRPM7 channel regulation by intracellular magnesium.
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DOI：
10.1007/s00018-022-04192-7
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发表时间：
2022-04-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Chubanov V
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schmidt E;Narangoda C;Nörenberg W;Egawa M;Rössig A;Leonhardt M;Schaefer M;Zierler S;Kurnikova MG;Gudermann T;Chubanov V
Zn2+， Mg2+和Ca2+是必需的二价阳离子，涉及许多代谢过程和信号通路。一个新兴的新范式是，这些阳离子的有机平衡主要取决于一个共同的看门人，通道激酶TRPM7。尽管有广泛的电生理学研究和最近的冷冻电镜分析，一个悬而未决的问题是TRPM7的通道活性是如何被激活的。在这里，我们对小鼠TRPM7进行了位点定向诱变，并结合全细胞和单通道活性的膜片钳评估和分子动力学（MD）模拟，结果表明，保守的N1097侧链在TRPM7的下通道门形成了亚基间Mg2+调控位点。我们的研究结果表明，细胞内Mg2+结合到这个位点并使TRPM7通道处于关闭状态，而Mg2+的去除有利于TRPM7通道的打开。因此，我们的研究确定了TRPM7通道由细胞质Mg2+控制的结构基础，代表了TRPM通道之间尚未探索的新的结构-功能关系。在线版本包含补充材料，可在10.1007/s00018-022-04192-7获得。
Zn2+, Mg2+ and Ca2+ are essential divalent cations implicated in many metabolic processes and signalling pathways. An emerging new paradigm is that the organismal balance of these cations predominantly depends on a common gatekeeper, the channel-kinase TRPM7. Despite extensive electrophysiological studies and recent cryo-EM analysis, an open question is how the channel activity of TRPM7 is activated. Here, we performed site-directed mutagenesis of mouse TRPM7 in conjunction with patch-clamp assessment of whole-cell and single-channel activity and molecular dynamics (MD) simulations to show that the side chains of conserved N1097 form an inter-subunit Mg2+ regulatory site located in the lower channel gate of TRPM7. Our results suggest that intracellular Mg2+ binds to this site and stabilizes the TRPM7 channel in the closed state, whereas the removal of Mg2+ favours the opening of TRPM7. Hence, our study identifies the structural underpinnings through which the TRPM7 channel is controlled by cytosolic Mg2+, representing a new structure–function relationship not yet explored among TRPM channels. The online version contains supplementary material available at 10.1007/s00018-022-04192-7.
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