Allosteric rescue of catalytically impaired ATP phosphoribosyltransferase variants links protein dynamics to active-site electrostatic preorganisation.
Allosteric rescue of catalytically impaired ATP phosphoribosyltransferase variants links protein dynamics to active-site electrostatic preorganisation.
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DOI：
10.1038/s41467-022-34960-9
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发表时间：
2022-12-09
影响因子：
16.6
通讯作者：
da Silva, Rafael G.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fisher, Gemma;Corbella, Marina;Alphey, Magnus S.;Nicholson, John;Read, Benjamin J.;Kamerlin, Shina C. L.;da Silva, Rafael G.
ATP磷酸核糖基转移酶催化组胺酸生物合成的第一步，并通过复杂的变构机制控制，其中调节蛋白HisZ增强催化蛋白HisGS的催化作用，同时介导组胺酸的变构抑制。提出通过HisZ的活化来定位HisGS Arg 56以稳定焦磷酸离去基团的离去。在这里，我们报告的活性位点突变体的HisGS与受损的反应化学，可以通过HisZ的变构恢复，尽管HisZ：HisGS接口躺在约20个碱基的活性位点。MD模拟表明HisZ结合约束HisGS的动力学，有利于预先组织的活性位点，其中Arg 56和Arg 32都准备稳定WT-HisGS中的离去基团。在Arg 56 Ala-HisGS突变体中，HisZ调节Arg 32动力学，使得它可以部分补偿Arg 56的缺失。这些结果说明了如何远程蛋白质-蛋白质相互作用转化为催化弹性恢复受损的静电preorganisation在活性位点。ATPPRT是一种多蛋白变构酶，其中调节蛋白HisZ增强HisGs的催化作用。在这里，作者报道了HisG的催化受损的活性位点突变体，尽管HisZ：HisG界面距离活性位点约20 μ m，但其被HisZ变构拯救。
ATP phosphoribosyltransferase catalyses the first step of histidine biosynthesis and is controlled via a complex allosteric mechanism where the regulatory protein HisZ enhances catalysis by the catalytic protein HisGS while mediating allosteric inhibition by histidine. Activation by HisZ was proposed to position HisGS Arg56 to stabilise departure of the pyrophosphate leaving group. Here we report active-site mutants of HisGS with impaired reaction chemistry which can be allosterically restored by HisZ despite the HisZ:HisGS interface lying ~20 Å away from the active site. MD simulations indicate HisZ binding constrains the dynamics of HisGS to favour a preorganised active site where both Arg56 and Arg32 are poised to stabilise leaving-group departure in WT-HisGS. In the Arg56Ala-HisGS mutant, HisZ modulates Arg32 dynamics so that it can partially compensate for the absence of Arg56. These results illustrate how remote protein-protein interactions translate into catalytic resilience by restoring damaged electrostatic preorganisation at the active site. ATPPRT is a multi-protein allosteric enzyme where the regulatory protein HisZ enhances catalysis by HisGs. Here, the authors report catalytically impaired active site mutants of HisGs that are allosterically rescued by HisZ despite the HisZ:HisGs interface lying ~20 Å away from the active site.
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影响因子：
4.1
作者：
Kulis-Horn, Robert K.;Persicke, Marcus;Kalinowski, Joern
通讯作者：
Kalinowski, Joern
DOI：
10.1073/pnas.1717621115
发表时间：
2018-03-20
影响因子：
11.1
作者：
Fan, Yifei;Cross, Penelope J.;Parker, Emily J.
通讯作者：
Parker, Emily J.
影响因子：
4.8
作者：
Champagne, KS;Sissler, M;Francklyn, SS
通讯作者：
Francklyn, SS
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
4.4
作者：
JORGENSEN, WL;CHANDRASEKHAR, J;KLEIN, ML
通讯作者：
KLEIN, ML