Evolution of the folding landscape of effector caspases.
Evolution of the folding landscape of effector caspases.
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DOI：
10.1016/j.jbc.2021.101249
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发表时间：
2021-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Clark AC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shrestha S;Clark AC
半胱天冬酶是一个控制程序性细胞死亡和维持多细胞生物体内稳态的半胱氨酸蛋白酶家族。半胱天冬酶家族是研究蛋白质进化的一个很好的模型，因为所有的半胱天冬酶都是作为酶原产生的，必须被激活才能获得完全的活性;蛋白质结构在数亿年的进化中是保守的;一些变构特征出现在早期祖先身上，而其他则是最近的进化事件。凋亡半胱氨酸蛋白酶从一个共同的祖先（CA）演变成两个不同的亚家族：单体（启动子半胱氨酸蛋白酶）或二聚体（效应半胱氨酸蛋白酶）。两个亚家族的激活机制的差异，以及它们的寡聚体形式，在细胞凋亡的调节中起着核心作用。在这里，我们研究的变化，在折叠景观的特点人类效应半胱天冬酶和他们的CA。结果表明，效应器半胱天冬酶展开的最小三态平衡模型在pH 7.5，其中天然二聚体是在平衡与部分折叠的单体（PCP-7，CA）或二聚体（PCP-6）中间。相比之下，PCP-3的解折叠途径包含中间体的两种寡聚体形式。总的来说，数据显示褶皱景观最初是由CA建立的，并保留了超过6.5亿年。部分折叠的单体或二聚体中间体的祖先合奏提供的进化变化，影响现存的半胱天冬酶的稳定性的机制。保守的折叠景观允许以物种依赖性的方式微调酶的稳定性，同时保留整体半胱天冬酶-血红蛋白酶折叠。
Caspases are a family of cysteinyl proteases that control programmed cell death and maintain homeostasis in multicellular organisms. The caspase family is an excellent model to study protein evolution because all caspases are produced as zymogens (procaspases [PCPs]) that must be activated to gain full activity; the protein structures are conserved through hundreds of millions of years of evolution; and some allosteric features arose with the early ancestor, whereas others are more recent evolutionary events. The apoptotic caspases evolved from a common ancestor (CA) into two distinct subfamilies: monomers (initiator caspases) or dimers (effector caspases). Differences in activation mechanisms of the two subfamilies, and their oligomeric forms, play a central role in the regulation of apoptosis. Here, we examine changes in the folding landscape by characterizing human effector caspases and their CA. The results show that the effector caspases unfold by a minimum three-state equilibrium model at pH 7.5, where the native dimer is in equilibrium with a partially folded monomeric (PCP-7, CA) or dimeric (PCP-6) intermediate. In comparison, the unfolding pathway of PCP-3 contains both oligomeric forms of the intermediate. Overall, the data show that the folding landscape was first established with the CA and was retained for >650 million years. Partially folded monomeric or dimeric intermediates in the ancestral ensemble provide mechanisms for evolutionary changes that affect stability of extant caspases. The conserved folding landscape allows for the fine-tuning of enzyme stability in a species-dependent manner while retaining the overall caspase–hemoglobinase fold.
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发表时间：
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通讯作者：
Marqusee, Susan