The Tissue Fibrinolytic System Contributes to the Induction of Macrophage Function and CCL3 during Bone Repair in Mice.
The Tissue Fibrinolytic System Contributes to the Induction of Macrophage Function and CCL3 during Bone Repair in Mice.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0123982
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发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Kaji H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kawao N;Tamura Y;Horiuchi Y;Okumoto K;Yano M;Okada K;Matsuo O;Kaji H
巨噬细胞在多种组织的修复过程中发挥着至关重要的作用。然而，巨噬细胞在骨修复过程中的作用细节仍然未知。在此，我们通过使用缺乏纤溶酶原（Plg –/–）、尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA –/–）或组织型纤溶酶原激活剂（tPA –/–）基因的雄性小鼠及其野生型同窝小鼠，研究了组织纤溶系统对股骨缺损后骨修复中巨噬细胞功能的贡献。与野生型 (uPA +/+) 小鼠相比，uPA –/– 小鼠股骨的骨修复延迟到第 6 天。与 uPA +/+ 小鼠相比，第 4 天 uPA –/– 小鼠骨损伤部位的 Osterix 阳性细胞数量和血管形成减少。第 4 天，uPA –/– 和 Plg –/– 小鼠中骨损伤部位的巨噬细胞数量及其吞噬作用减少，但 tPA –/– 小鼠中则没有。虽然 uPA 或纤溶酶原缺乏不影响受损股骨中细胞因子的水平，包括 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-4 和 IFN-γ mRNA，但 CCL3 mRNA 水平升高 在 uPA –/– 和 Plg –/– 中受到抑制，但在 tPA –/– 小鼠中不受抑制。在 uPA +/+ 小鼠中，CCL3 的中和会拮抗巨噬细胞向骨损伤部位的募集并延迟骨修复，但在 uPA –/– 小鼠中则不然。我们的结果提供了新的证据，表明组织纤溶系统有助于诱导骨损伤部位巨噬细胞的募集和 CCL3，从而增强修复过程。
Macrophages play crucial roles in repair process of various tissues. However, the details in the role of macrophages during bone repair still remains unknown. Herein, we examined the contribution of the tissue fibrinolytic system to the macrophage functions in bone repair after femoral bone defect by using male mice deficient in plasminogen (Plg –/–), urokinase-type plasminogen activator (uPA –/–) or tissue-type plasminogen activator (tPA –/–) genes and their wild-type littermates. Bone repair of the femur was delayed in uPA –/– mice until day 6, compared with wild-type (uPA +/+) mice. Number of Osterix-positive cells and vessel formation were decreased in uPA –/– mice at the bone injury site on day 4, compared with those in uPA +/+ mice. Number of macrophages and their phagocytosis at the bone injury site were reduced in uPA –/– and Plg –/–, but not in tPA –/– mice on day 4. Although uPA or plasminogen deficiency did not affect the levels of cytokines, including TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-4 and IFN-γ mRNA in the damaged femur, the elevation in CCL3 mRNA levels was suppressed in uPA –/– and Plg –/–, but not in tPA –/– mice. Neutralization of CCL3 antagonized macrophage recruitment to the site of bone injury and delayed bone repair in uPA +/+, but not in uPA –/– mice. Our results provide novel evidence that the tissue fibrinolytic system contributes to the induction of macrophage recruitment and CCL3 at the bone injury site, thereby, leading to the enhancement of the repair process.
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