Autophagy suppresses RIP kinase-dependent necrosis enabling survival to mTOR inhibition.
Autophagy suppresses RIP kinase-dependent necrosis enabling survival to mTOR inhibition.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0041831
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
White E
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bray K;Mathew R;Lau A;Kamphorst JJ;Fan J;Chen J;Chen HY;Ghavami A;Stein M;DiPaola RS;Zhang D;Rabinowitz JD;White E
mTOR抑制剂在临床上用于治疗肾癌，但不能治愈。本研究表明，自噬是人肾细胞癌（RCC）细胞系对mTOR抑制剂的一种抵抗机制。RCC细胞系具有较高的基础自噬，这是mTOR抑制存活所必需的。在RCC4细胞中，CCI-779抑制mTOR刺激自噬并消除RIP激酶（RIPKs），这被自噬抑制所阻断，在体外诱导RIPK和ros依赖性坏死坏死并抑制异种移植物生长。线粒体的自噬是细胞存活所必需的，因为mTOR抑制会关闭Nrf2抗氧化防御。因此，协调mTOR和自噬抑制导致ROS产生和防御失衡，导致坏死下垂，可能提高癌症治疗效果。
mTOR inhibitors are used clinically to treat renal cancer but are not curative. Here we show that autophagy is a resistance mechanism of human renal cell carcinoma (RCC) cell lines to mTOR inhibitors. RCC cell lines have high basal autophagy that is required for survival to mTOR inhibition. In RCC4 cells, inhibition of mTOR with CCI-779 stimulates autophagy and eliminates RIP kinases (RIPKs) and this is blocked by autophagy inhibition, which induces RIPK- and ROS-dependent necroptosis in vitro and suppresses xenograft growth. Autophagy of mitochondria is required for cell survival since mTOR inhibition turns off Nrf2 antioxidant defense. Thus, coordinate mTOR and autophagy inhibition leads to an imbalance between ROS production and defense, causing necroptosis that may enhance cancer treatment efficacy.
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作者：
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通讯作者：
Lin, Kui
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作者：
Ding WX;Ni HM;Gao W;Chen X;Kang JH;Stolz DB;Liu J;Yin XM
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White, Eileen
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