Chemical treatment enhances skipping of a mutated exon in the dystrophin gene.
Chemical treatment enhances skipping of a mutated exon in the dystrophin gene.
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DOI：
10.1038/ncomms1306
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发表时间：
2011
影响因子：
16.6
通讯作者：
Matsuo, Masafumi
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nishida, Atsushi;Kataoka, Naoyuki;Takeshima, Yasuhiro;Yagi, Mariko;Awano, Hiroyuki;Ota, Mitsunori;Itoh, Kyoko;Hagiwara, Masatoshi;Matsuo, Masafumi
杜氏肌营养不良症（DMD）是一种由肌营养不良蛋白缺失引起的致命性肌肉萎缩疾病。控制肌营养不良蛋白mRNA剪接将严重的DMD转化为较轻的表型引起了人们的广泛关注。在这里，我们报告了一个肌营养不良症患者，他在肌营养不良蛋白基因外显子31上有一个点突变。虽然突变产生了一个停止密码子，但在患者细胞中产生了少量内部缺失但功能正常的肌营养不良蛋白。对mRNA的分析表明，该突变促进外显子跳变并恢复肌营养不良蛋白的开放阅读框。据推测，突变破坏了外显子剪接增强子并产生了外显子剪接沉默子。因此，我们寻找增强外显子跳跃的小化学物质，发现TG003以剂量依赖的方式促进内源性肌营养不良蛋白基因31外显子的跳跃，并增加患者细胞中肌营养不良蛋白的产生。杜氏肌营养不良症是由肌营养不良蛋白基因缺失引起的，控制肌营养不良蛋白mRNA剪接有助于治疗该疾病。Nishida等人的研究表明，一个小分子促进了31外显子的跳跃，并增加了患者功能性肌营养不良蛋白的产生。
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a fatal muscle wasting disease caused by a loss of the dystrophin protein. Control of dystrophin mRNA splicing to convert severe DMD to a milder phenotype is attracting much attention. Here we report a dystrophinopathy patient who has a point mutation in exon 31 of the dystrophin gene. Although the mutation generates a stop codon, a small amount of internally deleted, but functional, dystrophin protein is produced in the patient cells. An analysis of the mRNA reveals that the mutation promotes exon skipping and restores the open reading frame of dystrophin. Presumably, the mutation disrupts an exonic splicing enhancer and creates an exonic splicing silencer. Therefore, we searched for small chemicals that enhance exon skipping, and found that TG003 promotes the skipping of exon 31 in the endogenous dystrophin gene in a dose-dependent manner and increases the production of the dystrophin protein in the patient's cells. Duchenne muscular dystrophy is caused by a loss of the dystrophin gene, and control of dystrophin mRNA splicing could aid treatment of the disease. Nishida et al. show that a small molecule promotes skipping of exon 31 and increases production of a functional dystrophin protein in a patient.
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