The Anna Karenina Model of β-Cell Maturation in Development and Their Dedifferentiation in Type 1 and Type 2 Diabetes
The Anna Karenina Model of β-Cell Maturation in Development and Their Dedifferentiation in Type 1 and Type 2 Diabetes
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1 型和 2 型糖尿病中 β 细胞发育成熟及其去分化的安娜·卡列尼娜模型
DOI：
10.1101/2021.02.16.431507
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发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
7.7
通讯作者：
B. Blum
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sutichot D Nimkulrat;M. Bernstein;Zijian Ni;Jared Brown;C. Kendziorski;B. Blum
成熟β细胞功能和身份的丧失，或β细胞去分化，在1型和2型糖尿病中都可见。两种相互竞争的模型解释了糖尿病中β细胞的去分化。在第一种模型中，β-细胞以与其发育个体发生相反的顺序去分化。该模型预测去分化的β细胞类似于β细胞祖细胞。在第二种模型中，β细胞去分化取决于致糖尿病应激的类型。这个模型，我们称之为“安娜·卡列尼娜”模型，预测在每种类型的糖尿病中，β细胞以自己的方式去分化，这取决于它们的成熟身份如何被任何特定的糖尿病源性压力所破坏。我们在小鼠中使用β细胞特异性谱系追踪系统结合RNA测序直接测试了这两种模型。我们在1型糖尿病（NOD）和2型糖尿病（BTBR-Lepob/ob）模型中构建了β细胞在出生后正常发育过程和去分化过程中的转录轨迹的多维图。使用这种无偏倚的方法，我们在这里表明，尽管未成熟和去分化的β-细胞之间存在一些相似之处，但两种小鼠模型中的β-细胞去分化并不是发育性个体发生的逆转，并且在不同类型的糖尿病之间存在差异。
Loss of mature β-cell function and identity, or β-cell dedifferentiation, is seen in both type 1 and type 2 diabetes. Two competing models explain β-cell dedifferentiation in diabetes. In the first model, β-cells dedifferentiate in the reverse order of their developmental ontogeny. This model predicts that dedifferentiated β-cells resemble β-cell progenitors. In the second model, β-cell dedifferentiation depends on the type of diabetogenic stress. This model, which we call the “Anna Karenina” model, predicts that in each type of diabetes, β-cells dedifferentiate in their own way, depending on how their mature identity is disrupted by any particular diabetogenic stress. We directly tested the two models using a β-cell–specific lineage-tracing system coupled with RNA sequencing in mice. We constructed a multidimensional map of β-cell transcriptional trajectories during the normal course of β-cell postnatal development and during their dedifferentiation in models of both type 1 diabetes (NOD) and type 2 diabetes (BTBR-Lepob/ob). Using this unbiased approach, we show here that despite some similarities between immature and dedifferentiated β-cells, β-cell dedifferentiation in the two mouse models is not a reversal of developmental ontogeny and is different between different types of diabetes.
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