A constitutively active form of neurokinin 1 receptor and neurokinin 1 receptor-mediated apoptosis in glioblastomas.
A constitutively active form of neurokinin 1 receptor and neurokinin 1 receptor-mediated apoptosis in glioblastomas.
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DOI：
10.1111/j.1471-4159.2009.06032.x
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发表时间：
2009-05
影响因子：
4.7
通讯作者：
Kwatra MM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Akazawa T;Kwatra SG;Goldsmith LE;Richardson MD;Cox EA;Sampson JH;Kwatra MM
先前的研究表明，神经激肽1受体（NK1R）在人类胶质母细胞瘤中自然存在，其刺激会导致细胞增殖。在本研究中，我们发现 P 物质 (SP) 刺激人 U373 胶质母细胞瘤细胞中的 NK1R 可使 Akt 磷酸化增加 2.5 倍，EC50 为 57 nM。阻断 NK1R 会降低 Akt 的基础磷酸化，表明存在 NK1R 的组成型活性形式；在 U251 MG 和 DBTRG-05 胶质母细胞瘤细胞中也观察到类似的结果。 NK1R 与 Akt 的连锁表明 NK1R 参与胶质母细胞瘤细胞凋亡。事实上，用 SP 处理血清饥饿的 U373 细胞可将细胞凋亡减少 53 ± 1% (P < 0.05)，而用 NK1R 拮抗剂 L-733,060 处理可将细胞凋亡增加 64 ± 16 % (P < 0.01)。此外，用 L-733,060 阻断人胶质母细胞瘤细胞中的 NK1R 会导致 Caspase-3 的裂解和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的蛋白水解。旨在阐明 NK1R 介导的 Akt 磷酸化机制的实验表明，非受体酪氨酸激酶 Src 和 PI-3 激酶完全参与，表皮生长因子受体 (EGFR) 部分参与，MEK 不参与。综上所述，本研究的结果表明 NK1R 在胶质母细胞瘤细胞凋亡中发挥关键作用。
Previous studies have shown that neurokinin 1 receptor (NK1R) occurs naturally in human glioblastomas and its stimulation causes cell proliferation. In the present study we show that stimulation of NK1R in human U373 glioblastoma cells by substance P (SP) increases Akt phosphorylation by 2.5-fold, with an EC50 of 57 nM. Blockade of NK1R lowers basal phosphorylation of Akt, indicating the presence of a constitutively active form of NK1R; similar results are seen in U251 MG and DBTRG-05 glioblastoma cells. Linkage of NK1R to Akt implicates NK1R in apoptosis of glioblastoma cells. Indeed, treatment of serum-starved U373 cells with SP reduces apoptosis by 53 ± 1% (P < 0.05), and treatment with NK1R antagonist L-733,060 increases apoptosis by 64 ± 16 % (P < 0.01). Further, the blockade of NK1R in human glioblastoma cells with L-733,060 causes cleavage of Caspase-3 and proteolysis of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP). Experiments designed to elucidate the mechanism of NK1R-mediated Akt phosphorylation revealed total involvement of non-receptor tyrosine kinase Src and PI-3-kinase, a partial involvement of epidermal growth factor receptor (EGFR), and no involvement of MEK. Taken together, the results of the present study indicate a key role for NK1R in glioblastoma apoptosis.
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