RNA splicing is a key mediator of tumour cell plasticity and a therapeutic vulnerability in colorectal cancer.
RNA splicing is a key mediator of tumour cell plasticity and a therapeutic vulnerability in colorectal cancer.
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RNA剪接是肿瘤细胞可塑性的关键介质，也是结直肠癌治疗的脆弱性。
DOI：
10.1038/s41467-022-30489-z
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发表时间：
2022-05-19
影响因子：
16.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
肿瘤细胞的可塑性是靶向癌症治疗效果的主要障碍，但其中介机制尚不清楚。在这里，我们发现异常的RNA剪接是结直肠癌(CRC)肿瘤细胞去分化的关键驱动因素。我们发现APC缺陷的CRC细胞具有失调的RNA剪接机制，并表现出RNA剪接的全局重连。我们证明，剪接因子SRSF1通过控制Kras剪接来控制肿瘤细胞的可塑性，并且是在小鼠致癌模型中侵袭CRC所必需的。SRSF1的表达维持了人类CRC器官的干性，并与人类肿瘤中肿瘤干细胞标记物的表达相关。重要的是，SRSF1的部分基因下调不会有害地影响正常组织的动态平衡，这表明肿瘤细胞的可塑性可以被区别对待。因此，我们的发现将RNA剪接机制的失调与肿瘤细胞可塑性的控制联系在一起。MRNA剪接对结肠癌发生和发展的影响尚不清楚。在这项研究中，作者证明了SRSF1剪接因子是维持WNT激活的结直肠癌干细胞表型所必需的。
Tumour cell plasticity is a major barrier to the efficacy of targeted cancer therapies but the mechanisms that mediate it are poorly understood. Here, we identify dysregulated RNA splicing as a key driver of tumour cell dedifferentiation in colorectal cancer (CRC). We find that Apc-deficient CRC cells have dysregulated RNA splicing machinery and exhibit global rewiring of RNA splicing. We show that the splicing factor SRSF1 controls the plasticity of tumour cells by controlling Kras splicing and is required for CRC invasion in a mouse model of carcinogenesis. SRSF1 expression maintains stemness in human CRC organoids and correlates with cancer stem cell marker expression in human tumours. Crucially, partial genetic downregulation of Srsf1 does not detrimentally affect normal tissue homeostasis, demonstrating that tumour cell plasticity can be differentially targeted. Thus, our findings link dysregulation of the RNA splicing machinery and control of tumour cell plasticity. The influence of mRNA splicing on colon cancer development and progression is unclear. In this study, the authors demonstrate that the SRSF1 splicing factor is essential to sustain the stem cell phenotype of WNT-activated colorectal cancers.
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Bankhead P;Loughrey MB;Fernández JA;Dombrowski Y;McArt DG;Dunne PD;McQuaid S;Gray RT;Murray LJ;Coleman HG;James JA;Salto-Tellez M;Hamilton PW
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