Development of a novel humanized mouse model for improved evaluation of in vivo anti-cancer effects of anti-PD-1 antibody.
Development of a novel humanized mouse model for improved evaluation of in vivo anti-cancer effects of anti-PD-1 antibody.
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DOI：
10.1038/s41598-021-00641-8
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发表时间：
2021-10-26
影响因子：
4.6
通讯作者：
Takahashi T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Katano I;Hanazawa A;Otsuka I;Yamaguchi T;Mochizuki M;Kawai K;Ito R;Goto M;Kagawa T;Takahashi T
免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了临床癌症治疗。进一步发现增强疗效的新药或治疗方案需要可靠的动物模型来重现人体对 ICI 治疗的免疫反应。在这项研究中，我们利用缺乏小鼠 FcγR 基因的免疫缺陷型 NOG 小鼠亚种 NOG-FcγR−/− 小鼠来评估纳武单抗（一种抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抗体）的抗癌作用。通过人类造血干细胞移植（huNOG-FcγR−/− 小鼠）重建人类免疫系统后，测试了四种不同的程序性死亡配体 1 (PD-L1) 阳性人类癌细胞系。其中，在 huNOG-FcγR−/− 小鼠中，纳武单抗强烈抑制了三种细胞系的生长，但在传统的 huNOG 小鼠中则不然。因此，免疫组织化学证明，仅在纳武单抗治疗的 huNOG-FcγR−/− 小鼠中，人 T 细胞向肿瘤实质的浸润增强。一致地，纳武单抗增加了 huNOG-FcγR−/− 小鼠脾脏中的人类 T 细胞数量，但在 huNOG 小鼠中没有增加。此外，在 huNOG-FcγR−/− 小鼠的脾脏中强烈诱导人 PD-L1 表达。总的来说，我们的结果表明，与 NOG 小鼠相比，在 NOG-FcγR−/− 小鼠中可以更清楚地检测到抗 PD-1 抗体的抗癌作用。
Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionized the treatment of cancer in the clinic. Further discovery of novel drugs or therapeutic protocols that enhance efficacy requires reliable animal models that recapitulate human immune responses to ICI treatment in vivo. In this study, we utilized an immunodeficient NOG mouse substrain deficient for mouse FcγR genes, NOG-FcγR−/− mice, to evaluate the anti-cancer effects of nivolumab, an anti-programmed cell death-1 (PD-1) antibody. After reconstitution of human immune systems by human hematopoietic stem cell transplantation (huNOG-FcγR−/− mice), four different programmed death-ligand 1 (PD-L1)-positive human cancer cell lines were tested. Among them, the growth of three cell lines was strongly suppressed by nivolumab in huNOG-FcγR−/− mice, but not in conventional huNOG mice. Accordingly, immunohistochemistry demonstrated the enhanced infiltration of human T cells into tumor parenchyma in only nivolumab-treated huNOG-FcγR−/− mice. Consistently, the number of human T cells was increased in the spleen in huNOG-FcγR−/− mice by nivolumab but not in huNOG mice. Furthermore, human PD-L1 expression was strongly induced in the spleen of huNOG-FcγR−/− mice. Collectively, our results suggest that the anti-cancer effects of anti-PD-1 antibodies can be detected more clearly in NOG-FcγR−/− mice than in NOG mice.
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