QSAR and molecular docking for the search of AOX inhibitors: a rational drug discovery approach.
QSAR and molecular docking for the search of AOX inhibitors: a rational drug discovery approach.
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QSAR和分子对接用于AOX抑制剂的搜索：合理的药物发现方法。
DOI：
10.1007/s10822-020-00360-8
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发表时间：
2021-03
影响因子：
3.5
通讯作者：
Ghafourian T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rosell-Hidalgo A;Young L;Moore AL;Ghafourian T
交替氧化酶（AOX）是一种单位二铁羧酸盐蛋白，催化泛醇的氧化和氧还原为水。虽然已经发现了许多AOX抑制剂，但对于有效抑制所需的配体-蛋白质相互作用和化合物的基本化学特征仍然知之甚少。此外，由于对现有抑制剂的耐药性迅速增长，迫切需要具有改善的效力和药代动力学性质的新化合物。在这项研究中，我们使用了两种计算方法，配体-蛋白质对接和定量结构-活性关系（QSAR）研究AOX抑制剂的酶和抑制所需的分子特征的结合。对接研究，然后使用AOX酶和突变的类似物进行蛋白质-配体相互作用指纹（PLIF）分析，揭示了疏水腔内残基Leu 122、Arg 118和Thr 219的重要性。QSAR分析，采用逐步回归分析与实验获得的IC 50值作为响应变量，导致在一个多元回归模型具有良好的预测精度。该模型强调了存在的氢键受体基团的具体位置上的芳环的ascofuranone衍生物，化合物的酸性，和一个大的连接基团的化合物上的AOX的抑制作用的重要性。本文的在线版本（10.1007/s10822-020-00360-8）包含补充材料，可供授权用户使用。
The alternative oxidase (AOX) is a monotopic diiron carboxylate protein that catalyses the oxidation of ubiquinol and the reduction of oxygen to water. Although a number of AOX inhibitors have been discovered, little is still known about the ligand–protein interaction and essential chemical characteristics of compounds required for a potent inhibition. Furthermore, owing to the rapidly growing resistance to existing inhibitors, new compounds with improved potency and pharmacokinetic properties are urgently required. In this study we used two computational approaches, ligand–protein docking and Quantitative Structure–Activity Relationships (QSAR) to investigate binding of AOX inhibitors to the enzyme and the molecular characteristics required for inhibition. Docking studies followed by protein–ligand interaction fingerprint (PLIF) analysis using the AOX enzyme and the mutated analogues revealed the importance of the residues Leu 122, Arg 118 and Thr 219 within the hydrophobic cavity. QSAR analysis, using stepwise regression analysis with experimentally obtained IC50 values as the response variable, resulted in a multiple regression model with a good prediction accuracy. The model highlighted the importance of the presence of hydrogen bonding acceptor groups on specific positions of the aromatic ring of ascofuranone derivatives, acidity of the compounds, and a large linker group on the compounds on the inhibitory effect of AOX. The online version of this article (10.1007/s10822-020-00360-8) contains supplementary material, which is available to authorized users.
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DOI：
10.1016/j.cbd.2006.08.001
发表时间：
2006-09-01
影响因子：
3
作者：
McDonald, Allison E.;Vanlerberghe, Greg C.
通讯作者：
Vanlerberghe, Greg C.
DOI：
10.1016/s0925-4439(02)00086-8
发表时间：
2002-07-18
影响因子：
6.2
作者：
Nihei, C;Fukai, Y;Kita, K
通讯作者：
Kita, K
DOI：
10.1016/0005-2744(78)90227-9
发表时间：
1978-01-01
期刊：
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA
影响因子：
--
作者：
RICH, PR;WIEGAND, NK;BONNER, WD
通讯作者：
BONNER, WD
影响因子：
4.3
作者：
Mogi, Tatsushi;Ui, Hideaki;Kita, Kiyoshi
通讯作者：
Kita, Kiyoshi
影响因子：
2.7
作者：
Saimoto, Hiroyuki;Kido, Yasutoshi;Kita, Kiyoshi
通讯作者：
Kita, Kiyoshi