Role of FMRP in rapid antidepressant effects and synapse regulation.
Role of FMRP in rapid antidepressant effects and synapse regulation.
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DOI：
10.1038/s41380-020-00977-z
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发表时间：
2021-06
影响因子：
11
通讯作者：
Raab-Graham KF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Heaney CF;Namjoshi SV;Uneri A;Bach EC;Weiner JL;Raab-Graham KF
快速抗抑郁药是重度抑郁症（MDD）的新型治疗方法，通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）发挥作用，NMDAR反过来激活由雷帕霉素复合物1（mTORC 1）的机制/哺乳动物靶点调节的蛋白质合成途径。我们最近的工作表明，RNA结合蛋白脆性X精神发育迟滞蛋白（FMRP）在树突治疗后下调快速抗抑郁药。在这里，我们表明，快速抗抑郁药Ro-25-6981的行为效应需要FMRP的表达，治疗促进差异mRNA结合FMRP的mTORC 1依赖性的方式。此外，这些mRNA被鉴定为调节跨突触信号传导。使用一种新的技术，我们表明，突触形成的基础上的行为效应的Ro-25-6981需要GABABR介导的mTORC 1活性在野生型动物。最后，我们证明了在缺乏FMRP表达并与脆性X综合征（FXS）具有临床相关性的动物模型中，GABABR活性对Ro-25-6981的作用有害。这些作用通过阻断GABABR和NMDAR的联合治疗得以挽救，表明单独使用快速抗抑郁药可能不是FXS和MDD共病患者的有效治疗方法。
Rapid antidepressants are novel treatments for major depressive disorder (MDD) and work by blocking N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs), which, in turn, activate the protein synthesis pathway regulated by mechanistic/mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1). Our recent work demonstrates that the RNA-binding protein Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP) is downregulated in dendrites upon treatment with a rapid antidepressant. Here, we show that the behavioral effects of the rapid antidepressant Ro-25-6981 require FMRP expression, and treatment promotes differential mRNA binding to FMRP in an mTORC1-dependent manner. Further, these mRNAs are identified to regulate transsynaptic signaling. Using a novel technique, we show that synapse formation underlying the behavioral effects of Ro-25-6981 requires GABABR-mediated mTORC1 activity in WT animals. Finally, we demonstrate that in an animal model that lacks FMRP expression and has clinical relevance for Fragile X Syndrome (FXS), GABABR activity is detrimental to the effects of Ro-25-6981. These effects are rescued with the combined therapy of blocking GABABRs and NMDARs, indicating that rapid antidepressants alone may not be an effective treatment for people with comorbid FXS and MDD.
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