Structural insights into TSC complex assembly and GAP activity on Rheb.
Structural insights into TSC complex assembly and GAP activity on Rheb.
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Rheb 上 TSC 复合物组装和 GAP 活性的结构见解
DOI：
10.1038/s41467-020-20522-4
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发表时间：
2021-01-12
影响因子：
16.6
通讯作者：
Xu Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang H;Yu Z;Chen X;Li J;Li N;Cheng J;Gao N;Yuan HX;Ye D;Guan KL;Xu Y
结节性硬化综合征（TSC）整合上游刺激并通过控制mTORC 1的活性来调节细胞生长。TSC复合物作为GTP酶激活蛋白（GAP）对小GTdR heb发挥作用，并抑制Rheb介导的mTORC 1激活。TSC基因突变导致结节性硬化症。在这项研究中，人类TSC复合物的近原子分辨率结构揭示了一种拱形结构，TSC 1，TSC 2和TBC 1D 7的化学计量比为2：2：1。这种不对称复合物由两个交织的TSC 1卷曲螺旋和一个跨越尾对尾TSC 2二聚体的TBC 1D 7组成。两个TSC 2 GAP结构域对称地位于由TSC 2二聚化结构域和TSC 1的中心卷曲螺旋形成的核心模块内。结构和生化分析揭示了TSC 2 GAP-Rheb互补相互作用，并提出了一种催化机制，通过该机制，天冬酰胺拇指（N1643）稳定GTP的γ-磷酸并加速Rheb的GTP水解。我们的研究揭示了TSC复合物组装和GAP活性的机制。脑硬化症复合体（TSC）通过控制mTORC 1的活性来调节细胞生长。人TSC复合物的结构揭示了一个拱形的，不对称的架构和2：2：1的化学计量的TSC 1，TSC 2，和TBC 1D 7亚基，并提出了一种机制，TSC 2加速GTP水解对一个小的GTdR heb。
Tuberous sclerosis complex (TSC) integrates upstream stimuli and regulates cell growth by controlling the activity of mTORC1. TSC complex functions as a GTPase-activating protein (GAP) towards small GTPase Rheb and inhibits Rheb-mediated activation of mTORC1. Mutations in TSC genes cause tuberous sclerosis. In this study, the near-atomic resolution structure of human TSC complex reveals an arch-shaped architecture, with a 2:2:1 stoichiometry of TSC1, TSC2, and TBC1D7. This asymmetric complex consists of two interweaved TSC1 coiled-coil and one TBC1D7 that spans over the tail-to-tail TSC2 dimer. The two TSC2 GAP domains are symmetrically cradled within the core module formed by TSC2 dimerization domain and central coiled-coil of TSC1. Structural and biochemical analyses reveal TSC2 GAP-Rheb complimentary interactions and suggest a catalytic mechanism, by which an asparagine thumb (N1643) stabilizes γ-phosphate of GTP and accelerate GTP hydrolysis of Rheb. Our study reveals mechanisms of TSC complex assembly and GAP activity. Tuberous sclerosis complex (TSC) regulates cell growth by controlling the activity of mTORC1. The structure of human TSC complex reveals an arch-shaped, asymmetric architecture and a 2:2:1 stoichiometry of TSC1, TSC2, and TBC1D7 subunits and suggests a mechanism by which TSC2 accelerates GTP hydrolysis against a small GTPase Rheb.
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影响因子：
64.5
作者：
Demetriades C;Doumpas N;Teleman AA
通讯作者：
Teleman AA
影响因子：
81.5
作者：
Henske, Elizabeth P.;Jozwiak, Sergiusz;Thiele, Elizabeth A.
通讯作者：
Thiele, Elizabeth A.
影响因子：
3.9
作者：
Hoogeveen-Westerveld, Marianne;Wentink, Marjolein;Nellist, Mark
通讯作者：
Nellist, Mark
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
5.3
作者：
Li, Y;Inoki, K;Guan, KL
通讯作者：
Guan, KL