EGFR and EGFRvIII interact with PUMA to inhibit mitochondrial translocalization of PUMA and PUMA-mediated apoptosis independent of EGFR kinase activity.
EGFR and EGFRvIII interact with PUMA to inhibit mitochondrial translocalization of PUMA and PUMA-mediated apoptosis independent of EGFR kinase activity.
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DOI：
10.1016/j.canlet.2010.01.028
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发表时间：
2010-08-01
期刊：
影响因子：
9.7
通讯作者：
Lo, Hui-Wen
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhu, Hu;Cao, Xinyu;Ali-Osman, Francis;Keir, Stephen;Lo, Hui-Wen
EGFR及其组成型激活的变体EGFRvIII与胶质母细胞瘤对治疗的抗性有关，然而，这种关联的机制仍不清楚。我们报告说，在胶质母细胞瘤中，EGFR/EGFRvIII矛盾地与p53上调的细胞凋亡调节因子（p53）共表达，p53上调的细胞凋亡调节因子是Bcl-2家族蛋白的促凋亡成员，主要位于线粒体上。EGFR/EGFRvIII组成性地和在凋亡应激下结合至CD 3A，并且随后将CD 3A隔离在细胞质中。EGFR-EGFRIA相互作用不依赖于EGFR活化，并在EGFR抑制下持续。一种Bcl-2/Bcl-xL抑制剂，其模拟了EGFR/EGFRvIII表达胶质母细胞瘤细胞对易瑞沙的敏感性。总的来说，我们发现了EGFR/EGFRvIII的一种新的激酶独立功能，导致肿瘤耐药性。
EGFR and its constitutively activated variant EGFRvIII are linked to glioblastoma resistance to therapy, the mechanisms underlying this association, however, are still unclear. We report that in glioblastoma, EGFR/EGFRvIII paradoxically co-expresses with p53-upregulated modulator of apoptosis (PUMA), a proapoptotic member of the Bcl-2 family of proteins primarily located on the mitochondria. EGFR/EGFRvIII binds to PUMA constitutively and under apoptotic stress, and subsequently sequesters PUMA in the cytoplasm. The EGFR-PUMA interaction is independent of EGFR activation and is sustained under EGFR inhibition. A Bcl-2/Bcl-xL inhibitor that mimics PUMA activity sensitizes EGFR/EGFRvIII-expressing glioblastoma cells to Iressa. Collectively, we uncovered a novel kinase-independent function of EGFR/EGFRvIII that leads to tumor drug resistance.
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