Association of BLM and BRCA1 during Telomere Maintenance in ALT Cells.
Association of BLM and BRCA1 during Telomere Maintenance in ALT Cells.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0103819
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发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Groden J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Acharya S;Kaul Z;Gocha AS;Martinez AR;Harris J;Parvin JD;Groden J
15% 的肿瘤利用基于重组的替代端粒延长 (ALT) 来维持端粒。 ALT 的机制尚不清楚，但涉及几种参与同源重组的蛋白质，包括在布卢姆综合征中突变的 BLM 解旋酶和 BRCA1 肿瘤抑制因子。缺乏 BLM 或 BRCA1 的细胞具有与端粒功能障碍一致的表型。尽管 BLM 在 DNA 修复过程中与包括 BRCA1 在内的许多 DNA 损伤修复蛋白相关，但 BLM-BRCA1 关联在端粒维持中的功能后果尚不完全清楚。我们早期的工作表明 BRCA1 参与 ALT 的不同机制，以及 ALT 细胞中 BLM 丢失后端粒缩短。为了描述它们在端粒维持中的作用，我们使用 ALT 研究了它们在细胞端粒代谢中的关联。这项工作表明，在使用 ALT 的永生化人类细胞中，BLM 和 BRCA1 在细胞周期的 S 期和 G2 期期间与 RAD50 共同定位在端粒上，但在使用端粒酶维持端粒的细胞中则不然。 BRCA1 和 BLM 的免疫共沉淀在 G2 期的 ALT 细胞中增强。此外，BRCA1 和 BLM 分别主要在 S 期和 G2 期与 RAD50 相互作用。生化测定表明，在使用模拟由端粒重复组成的分叉结构的 DNA 底物的测定中，全长 BRCA1 将 BLM 的解旋速率提高了三倍。我们的结果表明，BRCA1 通过与 RAD50 和 BLM 的相互作用参与 ALT。
Fifteen percent of tumors utilize recombination-based alternative lengthening of telomeres (ALT) to maintain telomeres. The mechanisms underlying ALT are unclear but involve several proteins involved in homologous recombination including the BLM helicase, mutated in Bloom's syndrome, and the BRCA1 tumor suppressor. Cells deficient in either BLM or BRCA1 have phenotypes consistent with telomere dysfunction. Although BLM associates with numerous DNA damage repair proteins including BRCA1 during DNA repair, the functional consequences of BLM-BRCA1 association in telomere maintenance are not completely understood. Our earlier work showed the involvement of BRCA1 in different mechanisms of ALT, and telomere shortening upon loss of BLM in ALT cells. In order to delineate their roles in telomere maintenance, we studied their association in telomere metabolism in cells using ALT. This work shows that BLM and BRCA1 co-localize with RAD50 at telomeres during S- and G2-phases of the cell cycle in immortalized human cells using ALT but not in cells using telomerase to maintain telomeres. Co-immunoprecipitation of BRCA1 and BLM is enhanced in ALT cells at G2. Furthermore, BRCA1 and BLM interact with RAD50 predominantly in S- and G2-phases, respectively. Biochemical assays demonstrate that full-length BRCA1 increases the unwinding rate of BLM three-fold in assays using a DNA substrate that models a forked structure composed of telomeric repeats. Our results suggest that BRCA1 participates in ALT through its interactions with RAD50 and BLM.
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影响因子：
4
作者：
Bhattacharyya, Saumitri;Sandy, April;Groden, Joanna
通讯作者：
Groden, Joanna
影响因子：
11.4
作者：
BRYAN, TM;ENGLEZOU, A;REDDEL, RR
通讯作者：
REDDEL, RR
DOI：
10.1073/pnas.1006338107
发表时间：
2010-09-07
影响因子：
11.1
作者：
Hagelstrom, R. Tanner;Blagoev, Krastan B.;Bailey, Susan M.
通讯作者：
Bailey, Susan M.
影响因子：
3.7
作者：
Gocha AR;Acharya S;Groden J
通讯作者：
Groden J
影响因子：
14.9
作者：
Chaudhury, Indrajit;Sareen, Archana;Sobeck, Alexandra
通讯作者：
Sobeck, Alexandra