The telomeric protein TRF2 binds the ATM kinase and can inhibit the ATM-dependent DNA damage response.
The telomeric protein TRF2 binds the ATM kinase and can inhibit the ATM-dependent DNA damage response.
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DOI：
10.1371/journal.pbio.0020240
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发表时间：
2004-08
期刊：
影响因子：
9.8
通讯作者：
de Lange T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Karlseder J;Hoke K;Mirzoeva OK;Bakkenist C;Kastan MB;Petrini JH;de Lange T
端粒蛋白TRF2是防止哺乳动物端粒激活DNA损伤检查点所必需的。我们发现TRF2的过表达会影响ATM激酶对DNA损伤的反应。TRF2的过表达消除了电离辐射后的细胞周期阻滞，并减少了DNA损伤反应的其他几个读数，包括Nbs1的磷酸化、p53的诱导和p53靶点的上调。TRF2抑制S1981上ATM的自磷酸化，这是该激酶激活的早期步骤。体外实验发现ATM中含有S1981的区域与TRF2直接相互作用，ATM免疫沉淀中含有TRF2。我们提出TRF2具有抑制端粒ATM激活的能力。由于TRF2在染色体末端丰富，而在细胞核的其他地方并不丰富，这种检查点控制机制可以特异性地阻断端粒的DNA损伤反应，而不影响对染色体内部损伤的监测。人类端粒相关蛋白TRF2抑制ATM激酶，提示端粒蛋白复合物阻止这种DNA损伤反应传感器激活的机制
The telomeric protein TRF2 is required to prevent mammalian telomeres from activating DNA damage checkpoints. Here we show that overexpression of TRF2 affects the response of the ATM kinase to DNA damage. Overexpression of TRF2 abrogated the cell cycle arrest after ionizing radiation and diminished several other readouts of the DNA damage response, including phosphorylation of Nbs1, induction of p53, and upregulation of p53 targets. TRF2 inhibited autophosphorylation of ATM on S1981, an early step in the activation of this kinase. A region of ATM containing S1981 was found to directly interact with TRF2 in vitro, and ATM immunoprecipitates contained TRF2. We propose that TRF2 has the ability to inhibit ATM activation at telomeres. Because TRF2 is abundant at chromosome ends but not elsewhere in the nucleus, this mechanism of checkpoint control could specifically block a DNA damage response at telomeres without affecting the surveillance of chromosome internal damage. The human telomere-associated protein TRF2 inhibits ATM kinase, suggesting a mechanism by which the telomeric protein complex prevents the activation of this DNA damage response transducer
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