Bcl-XL mutations suppress cellular sensitivity to antimycin A
Bcl-XL mutations suppress cellular sensitivity to antimycin A
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DOI：
10.1074/jbc.m306021200
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发表时间：
2004-01-16
影响因子：
4.8
通讯作者：
Hockenbery, DM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Manion, MK;O'Neill, JW;Hockenbery, DM
表达高水平BCL-X-L抗凋亡蛋白的细胞优先被线粒体抑制剂抗霉素A（AA）杀死。计算模型预测的BCL-X-L上的扩展疏水沟中的AA的结合位点，先前确定为BAX和相关促凋亡蛋白的二聚化的界面。在这里，我们确定BCL-X-L疏水沟突变体具有正常的细胞抗凋亡功能，但抑制对AA的敏感性。AA对表达BCL-X-L突变体的细胞的LD 50与AA结合的体外解离常数直接相关。这些结果表明BCL-X-L是介导AA细胞毒性的主要靶标。
Cells expressing high levels of the BCL-X-L anti-apoptotic protein are preferentially killed by the mitochondrial inhibitor antimycin A ( AA). Computational modeling predicts a binding site for AA in the extended hydrophobic groove on BCL-X-L, previously identified as an interface for dimerization to BAX and related proapoptotic proteins. Here, we identify BCL-X-L hydrophobic groove mutants with normal cellular anti-apoptotic function but suppressed sensitivity to AA. The LD50 of AA for cells expressing BCL-X-L mutants directly correlates with the measured in vitro dissociation constants for AA binding. These results indicate that BCL-X-L is a principal target mediating AA cytotoxicity.