Early SRC activation skews cell fate from apoptosis to senescence.
Early SRC activation skews cell fate from apoptosis to senescence.
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DOI：
10.1126/sciadv.abm0756
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发表时间：
2022-04-08
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Gorospe M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Anerillas C;Herman AB;Rossi M;Munk R;Lehrmann E;Martindale JL;Cui CY;Abdelmohsen K;De S;Gorospe M
对DNA损伤做出反应的细胞执行复杂的适应性程序，最终往往会出现两种截然不同的结果之一：凋亡或衰老。为了系统地确定推动每一种反应的因素，我们分析了暴露于不断增加剂量的基因毒素依托泊苷的人IMR-90成纤维细胞，并确定SRC是导致这一两极分化决定的关键激酶。SRC可被低水平的依托泊苷激活，但不能被高水平的依托泊苷激活。在DNA损伤较小的情况下，SRC介导的p38激活关键地促进了细胞存活和衰老蛋白的表达，而SRC介导的P53抑制抑制了促凋亡蛋白的上升。DNA损伤较高时，SRC不能激活可导致P53蛋白表达升高，p38蛋白表达受抑，细胞发生凋亡。在暴露于DNA损伤的小鼠中，SRC的药理抑制阻止了衰老细胞在组织中的积累。我们认为，抑制SRC可以被用来促进组织中的细胞凋亡而不是衰老，以改善健康状况。在对亚致死性DNA损伤的反应中，激酶SRC是细胞衰老的早期重要驱动因素。
Cells responding to DNA damage implement complex adaptive programs that often culminate in one of two distinct outcomes: apoptosis or senescence. To systematically identify factors driving each response, we analyzed human IMR-90 fibroblasts exposed to increasing doses of the genotoxin etoposide and identified SRC as a key kinase contributing early to this dichotomous decision. SRC was activated by low but not high levels of etoposide. With low DNA damage, SRC-mediated activation of p38 critically promoted expression of cell survival and senescence proteins, while SRC-mediated repression of p53 prevented a rise in proapoptotic proteins. With high DNA damage, failure to activate SRC led to elevation of p53, inhibition of p38, and apoptosis. In mice exposed to DNA damage, pharmacologic inhibition of SRC prevented the accumulation of senescent cells in tissues. We propose that inhibiting SRC could be exploited to favor apoptosis over senescence in tissues to improve health outcomes. The kinase SRC emerges as an early vital driver of cell senescence in response to sublethal DNA damage.
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影响因子：
7.3
作者：
Gonzalez DM;Medici D
通讯作者：
Medici D
DOI：
10.1073/pnas.1806643115
发表时间：
2018-10-16
影响因子：
11.1
作者：
Choi BK;Dayaram T;Parikh N;Wilkins AD;Nagarajan M;Novikov IB;Bachman BJ;Jung SY;Haas PJ;Labrie JL;Pickering CR;Adikesavan AK;Regenbogen S;Kato L;Lelescu A;Buchovecky CM;Zhang H;Bao SH;Boyer S;Weber G;Scott KL;Chen Y;Spangler S;Donehower LA;Lichtarge O
通讯作者：
Lichtarge O
影响因子：
4
作者：
Humphries JD;Byron A;Humphries MJ
通讯作者：
Humphries MJ
DOI：
10.1016/j.bbamcr.2016.10.022
发表时间：
2017-06-01
影响因子：
5.1
作者：
Anguita, Estefania;Villalobo, Antonio
通讯作者：
Villalobo, Antonio
影响因子：
14.9
作者：
Herman, Allison B.;Anerillas, Carlos;Gorospe, Myriam
通讯作者：
Gorospe, Myriam