Dysregulated T cell expression of TIM3 in multiple sclerosis.
Dysregulated T cell expression of TIM3 in multiple sclerosis.
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DOI：
10.1084/jem.20060210
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发表时间：
2006-06-12
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Hafler DA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Koguchi K;Anderson DE;Yang L;O'Connor KC;Kuchroo VK;Hafler DA
含T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域分子（TIM）3是一种与辅助性T细胞（Th）1相关的细胞表面分子，它在小鼠中调节Th1反应并促进免疫耐受，但其在人类T细胞中的表达和功能尚不清楚。我们从6例多发性硬化症（MS）患者（n = 72）和4例对照受试者（n = 32）的脑脊液（CSF）中生成了104个T细胞克隆，并评估了它们的细胞因子谱以及TIM3和相关分子的表达水平。MS患者的CSF克隆比对照受试者的克隆分泌更多的干扰素（IFN）-γ，但矛盾的是，其TIM3和T - bet的表达水平较低。白细胞介素12介导的CSF克隆极化使MS克隆相较于对照克隆分泌的IFN - γ显著增多，但TIM3水平较低，这表明在MS患者的CSF克隆中TIM3表达失调。MS患者CSF克隆上TIM3水平降低与对共刺激阻断诱导的耐受的抵抗相关。最后，使用小干扰（si）RNA降低体外CD4⁺T细胞上的TIM3可增强增殖和IFN - γ分泌，直接证明人类T细胞上TIM3的表达可调节增殖和IFN - γ分泌。在炎症部位T细胞TIM3表达不能上调可能代表一种新的内在缺陷，它有助于MS和其他人类自身免疫性疾病的发病机制。
T cell immunoglobulin- and mucin domain–containing molecule (TIM)3 is a T helper cell (Th)1–associated cell surface molecule that regulates Th1 responses and promotes tolerance in mice, but its expression and function in human T cells is unknown. We generated 104 T cell clones from the cerebrospinal fluid (CSF) of six patients with multiple sclerosis (MS) (n = 72) and four control subjects (n = 32) and assessed their cytokine profiles and expression levels of TIM3 and related molecules. MS CSF clones secreted higher amounts of interferon (IFN)-γ than did those from control subjects, but paradoxically expressed lower levels of TIM3 and T-bet. Interleukin 12–mediated polarization of CSF clones induced substantially higher amounts of IFN-γ secretion but lower levels of TIM3 in MS clones relative to control clones, demonstrating that TIM3 expression is dysregulated in MS CSF clones. Reduced levels of TIM3 on MS CSF clones correlated with resistance to tolerance induced by costimulatory blockade. Finally, reduction of TIM3 on ex vivo CD4+ T cells using small interfering (si)RNA enhanced proliferation and IFN-γ secretion, directly demonstrating that TIM3 expression on human T cells regulates proliferation and IFN-γ secretion. Failure to up-regulate T cell expression of TIM3 in inflammatory sites may represent a novel, intrinsic defect that contributes to the pathogenesis of MS and other human autoimmune diseases.
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