Chromatin effector Pygo2 mediates Wnt-notch crosstalk to suppress luminal/alveolar potential of mammary stem and basal cells.
Chromatin effector Pygo2 mediates Wnt-notch crosstalk to suppress luminal/alveolar potential of mammary stem and basal cells.
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DOI：
10.1016/j.stem.2013.04.012
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发表时间：
2013-07-03
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Dai, Xing
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gu, Bingnan;Watanabe, Kazuhide;Sun, Peng;Fallahi, Magid;Dai, Xing
调控乳腺干细胞(MASCS)谱系分化的表观遗传学机制仍然知之甚少。PYGO-2是一个组蛋白甲基化阅读器，也是一个上下文相关的Wnt/β-catenin共激活因子。在此，我们为PYGO-2的S抑制富含MASC的基底细胞的腔/肺泡分化提供了证据。我们发现，PYGO-2缺陷的MASC/基底细胞表现出与腔细胞的部分分子相似性，例如Notch信号增强和移植后乳腺再生能力降低。抑制Notch信号转导抑制基础水平和PYGO_2缺乏诱导的MASC/基底细胞腔/肺泡分化，而激活Wnt/β-Catenin信号则以依赖PYGO_2的方式抑制腔/肺泡分化和Notch3的表达。我们证明了Notch3是PYGO 2的直接靶点，PYGO 2是β-连环蛋白结合所必需的，并在MASC/基底细胞中维持Notch3基因位点的稳定/抑制的染色质状态。总之，我们的数据支持这样一个模型，在该模型中，Pygo2介导的染色质调节连接了Wnt信号和Notch信号，从而限制了MASC/基底细胞的腔/肺泡分化能力。
Epigenetic mechanisms regulating lineage differentiation of mammary stem cells (MaSCs) remain poorly understood. Pygo2 is a histone methylation reader and a context-dependent Wnt/β-catenin co-activator. Here we provide evidence for Pygo2’s function in suppressing luminal/alveolar differentiation of MaSC-enriched basal cells. We show that Pygo2-deficient MaSC/basal cells exhibit partial molecular resemblance to luminal cells such as elevated Notch signaling and reduced mammary repopulating capability upon transplantation. Inhibition of Notch signaling suppresses basal-level and Pygo2 deficiency-induced luminal/alveolar differentiation of MaSC/basal cells, whereas activation of Wnt/β-catenin signaling suppresses luminal/alveolar differentiation and Notch3 expression in a Pygo2-dependent manner. We show that Notch3 is a direct target of Pygo2, and that Pygo2 is required for β-catenin binding and maintenance of a poised/repressed chromatin state at the Notch3 locus in MaSC/basal cells. Together, our data support a model where Pygo2-mediated chromatin regulation connects Wnt signaling and Notch signaling to restrict the luminal/alveolar differentiation competence of MaSC/basal cells.
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