Crystal Structure of a Histone Deacetylase Homologue from Pseudomonas aeruginosa.
Crystal Structure of a Histone Deacetylase Homologue from Pseudomonas aeruginosa.
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铜绿假单胞菌组蛋白脱乙酰酶同源物的晶体结构
DOI：
10.1021/acs.biochem.6b00613
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发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
Meyer-Almes FJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Krämer A;Wagner T;Yildiz Ö;Meyer-Almes FJ
尽管最近人们对原核酶乙酰化赖氨酸残基的兴趣日益浓厚，但其潜在的生物学功能仍不清楚。脱乙酰化是由属于组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 超家族的蛋白质完成的。在本报告中，我们提出了 PA3774 的第一个晶体结构，PA3774 是来自人类病原体铜绿假单胞菌的组蛋白脱乙酰酶同源物，与 IIb 类 HDAC 具有高度同源性。我们确定了无配体酶和具有三氟甲基酮抑制剂的蛋白质-配体复合物以及反应产物乙酸盐的晶体结构。此外，我们产生了功能缺失突变体，并确定了无抑制剂的 PA3774H143A 突变体、无抑制剂的 PA3774Y313F 突变体以及与高选择性异羟肟酸抑制剂 PFSAHA 复合的 PA3774Y313F 突变体的结构。整体结构揭示了异常长的L1环介导了由两个“头对头”二聚体组成的四聚体的形成。独特的二聚体界面显着限制了活性位点的入口区域，表明底物识别和选择性的关键作用。
Despite the recently growing interest in the acetylation of lysine residues by prokaryotic enzymes, the underlying biological function is still not well understood. Deacetylation is accomplished by proteins that belong to the histone deacetylase (HDAC) superfamily. In this report, we present the first crystal structure of PA3774, a histone deacetylase homologue from the human pathogenPseudomonas aeruginosathat shares a high degree of homology with class IIb HDACs. We determined the crystal structure of the ligand-free enzyme and protein–ligand complexes with a trifluoromethylketone inhibitor and the reaction product acetate. Moreover, we produced loss of function mutants and determined the structure of the inhibitor-free PA3774H143Amutant, the inhibitor-free PA3774Y313Fmutant, and the PA3774Y313Fmutant in complex with the highly selective hydroxamate inhibitor PFSAHA. The overall structure reveals that the exceptionally long L1 loop mediates the formation of a tetramer composed of two “head-to-head” dimers. The distinctive dimer interface significantly confines the entrance area of the active site, suggesting a crucial role for substrate recognition and selectivity.
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